Современные лекарственные препараты на основе азотсодержащих соединений
статья по химии по теме
Статья "Современные лекарственные препараты на основе азотсодержащих соединений" рассчитана для учеников химико-биологических классов, медицинских лицеев, может быть использована для внеклассного мероприятия во время Недели Химии в непрофильной школе. Так же представленный обзор может быть рекомендован студентам, изучающим медицинскую, органическую и биологическую химию.
Скачать:
| Вложение | Размер |
|---|---|
 ekz_donory_alekseeva.ppt | 1.5 МБ |
 tekst_lektsii.doc | 40.5 КБ |
Предварительный просмотр:
Подписи к слайдам:
сердечно-сосудистые заболевания, инфекционные заболевания, воспалительные процессы, злокачественные опухоли, мозговые повреждения при инсультах и др. . Патологические состояния, обусловленные недостатком в организме оксида азота:
В 1992 году журнал “Наука” ( Science) назвал оксид азота «Молекула Года». Оксид азота - молекула года Butler A.R., Nicholson R. . Life , Death and Nitric Oxide . Royal Society of Chemistry .2003
«За открытие роли оксида азота как сигнальной молекулы в регуляции сердечно-сосудистой системы» Нобелевская премия по медицине, 1998 год Robert Furchgott Louis Ignarro Ferid Murad 1) Ignarro L.J. A Novel Signal Transduction Mechanism For Transcellular Communication // Nitric Oxide.2001 №16: 477- 483 2) Ignarro L . J . , Buga GM, Wei L . H . , Bauer P . M . , Wu G . and P . del Soldato. Role of the arginine-nitric oxide pathway in the regulation of vascular smooth muscle cell proliferation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, №14 p. 4202–4208
Доктор химических наук, профессор, руководитель отдела экспериментальной биохимии и иммунологии Московского научно-практического центра наркологии Владимир Григорьевич Граник (1939-2011) * Химико-фармацевтический журнал, Т.45, №11, 2011, с.56
1) Peng G . W . , Tingwei B . C . , Naoyuki T . . Nitric Oxide Donors: For Pharmaceutical and Biological Applications. 2004 2) Bath P.M.W., Willmot M.M., Leonardi‐Bee J., Bath‐Hextall F.J. Nitric oxide donors (nitrates), L‐arginine, or nitric oxide synthase inhibitors for acute stroke// Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 4 3) Willmot M., Gray L., Gibson C., Murphy S., Bath P.M.W . A systematic review of nitric oxide donors and L-arginine in experimental stroke; effects on infarct size and cerebral blood flow // Nitric Oxide. 2005. № 12. p. 141–149 Генерация оксида азота в организме из L-аргинина (эндогенный донор) Кофактор 6-(R)-тетрагидробиоптерин L- аргинин L- цитруллин L-N -гидроксиаргинин
Роль оксида азота в организме Биологические эффекты NO 1) Граник В.Г., Рябова С.Ю., Григорьев Н.Б. Экзогенные доноры оксида азота и ингибиторы его образования (химический аспект) // Успехи химии. 1997. Т. 66. № 8. С.792-807. 2) Décio L.D., Carol A.G., Michael H. L., Cunningham, James M., Thorpe, Julian R., Pipeleers, Daniel G., Irene C . Nitric oxide donors decrease the function and survival of human pancreatic islets. // Molecular and Cellular Endocrinology. 2010. № 118. p. 71-83 3) Watts R . The Effect of NO and CO on Cellular Iron Metabolism. A comparison of two diatomic cell signalling molecules .2010 Регуляторное влияние на сосудистый тонус, адгезию клеток, проницаемость сосудов, нейротрансмиссию, бронходилатацию, агрегацию тромбоцитов Защитное действие , проявляющееся в его антиоксидантной активности, ингибировании адгезии лейкоцитов Повреждающее действие , проявляющееся в ингибировании ряда ферментов, нарушении структуры ДНК, индукции процессов перекисного окисления липидов
Экзогенные доноры оксида азота. Тринитроглицерин Вазолидатор — средство, понижающее кровяное давление, расслабляет гладкую мускулатуру кровеносных сосудов, бронхов, желчных и мочевых путей, желудочно-кишечного тракта. Основное применение имеет при стенокардии, главным образом для купирования острых приступов спазмов коронарных сосудов. Евдокимова А.Г.,Евдокимов В.В.,Радзевич А.Э.,Ольхин В.А., Место нитратов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: научные доказательства и клиническая практика // Справочник поликлинического врача 2013.№2.С.24-29 Динитрат глицерина
Экзогенные доноры оксида азота нитроловые кислоты нитросоединения нитрооксимы соединения с гуанидиновым фрагментом Нитро- нитрозосоединения производные триазинов Экзогенные доноры NO 1) Граник В.Г., Рябова С.Ю., Григорьев Н.Б. Экзогенные доноры оксида азота и ингибиторы его образования (химический аспект) // Успехи химии. 1997. Т. 66. № 8.С.792-807 2 ) Wallace J.L., Pittman Q.J., Cirino G. Nitric oxide-releasing NSAIDS: a novel class of Gl-sparing anti-inflammatory drugs //Novel molecular approaches to anti-inflammatory theory, 1995 №15. p.75-84 3 ) Di Stilo A., Fruttero R., Boschi D. et al. Use of nitric oxide releasing furoxan system in the design of "hybrids" : substitution of furoxan moieties for the furan ring in prazosin // Med.chemistry research, 1993, №3, p. 554-566. 4 )Di Stilo A., Sorba G., Medana C. et al. Furoxan derivatives as NO-donors // Farmaco, 1997, Y. 52, № 5, p. 339 341. 5) Kerwin J.F., Lancester J.R., Feldman P.L. Nitric oxide: a new paradigm for second messengers // Journal of medicinal chemistry. 1995. V. 38. № 22.p. 4343-4362.
Применяются при артериальной гипертензии Экзогенные доноры оксида азота. Соединения, содержащие гуанидиновый фрагмент Гуанфацин * М.Д. Машковский «Лекарственные средства» в двух томах, изд.13, Харьков, Торсинг,1997, Т.1 стр.417
Представленная схема аналогична схеме превращений L- аргинина Экзогенные доноры оксида азота. Соединения, содержащие гуанидиновый фрагмент * Данилов А.В., Григорьев Н.Б., Граник В.Г. NO -донорная активность антигипертензивных препаратов гуаноксан, гуанобенз и моксонидин // Химико-фармацевтический журнал . 2004 Т. 38.№2. С.21-24 (фермент) (фермент)
Метронидазол входит в состав жизненно необходимых препаратов. Метронидазол и тинидазол обладают противомикробной активностью N- нитропиразолы обладают антигипертензивной активностью Экзогенные доноры оксида азота. Имидазол- и пиразолсодержащие нитросоединения * М.Д. Машковский «Лекарственные средства», в двух томах, изд.13, Харьков, Торсинг,1997 Т.2 стр.372-374 N -нитропиразол
По мнению В.Г. Граника, последняя схема наиболее точно соответствует результатам исследования Экзогенные доноры оксида азота. Имидазолсодержащие нитросоединения (C-NO ) Схема образования NO 2 1) Граник В.Г., Рябова С.Ю., Григорьев Н.Б. Экзогенные доноры оксида азота и ингибиторы его образования (химический аспект) // Успехи химии. 1997. Т. 66. № 8.С.792-807 2) Peng G . W . , Tingwei B . C . , Naoyuki T . . Nitric Oxide Donors: For Pharmaceutical and Biological Applications. 2004
Обладают широким спектром бактерицидного действия, малотоксичны, редко вызывают побочные эффекты, являются стойкими веществами (возможно длительное хранение), применяются в малых дозах Экзогенные доноры оксида азота. Фурансодержащие нитросоединения (C-NO ) 2 * М.Д. Машковский «Лекарственные средства», в двух томах, изд.13, Харьков, Торсинг,1997, Т.2 стр.325-330
Экзогенные доноры оксида азота. Фурансодержащие нитросоединения Cхема образования NO Граник В.Г., Рябова С.Ю., Григорьев Н.Б. Экзогенные доноры оксида азота и ингибиторы его образования (химический аспект) // Успехи химии. 1997. Т. 66. № 8.С.792-807
Бронопол как генератор оксида азота Бронопол (2-бром-2-нитропропан-1,3-диол) — вещество, обладающее высокой антибактериальной биоцидной активностью и используемое как консервант в фармацевтической и косметической промышленности. Граник В.Г., Рябова С.Ю., Григорьев Н.Б. Экзогенные доноры оксида азота и ингибиторы его образования (химический аспект) // Успехи химии. 1997. Т. 66. № 8.С.792-807 Левина В.И., Азизов О.В., Пятакова Н.В., Бусыгина О.Г., Северина И.С., Граник В.Г.// Вопросы биолог.мед.фарм.химии 2001 Т.2, №54
Бронопол как генератор оксида азота Cхема образования NO Граник В.Г., Рябова С.Ю., Григорьев Н.Б. Экзогенные доноры оксида азота и ингибиторы его образования (химический аспект) // Успехи химии. 1997. Т. 66. № 8.С.792-807
Экзогенные доноры оксида азота. Нитроловые кислоты RC(=NOH)NO 2 1) В. Г. Граник, Н. Б. Григорьев Экзогенные доноры оксида азота в ряду С-нитросоединений //Усп. хим., т. 80, №2 (2011), с. 182–198. 2) Peng G . W . , Tingwei B . C . , Naoyuki T . . Nitric Oxide Donors: For Pharmaceutical and Biological Applications. 2004
Экзогенные доноры оксида азота. Нитрооксимы (1) (2) (3) 1) Граник В.Г., Рябова С.Ю., Григорьев Н.Б. Экзогенные доноры оксида азота и ингибиторы его образования (химический аспект) // Успехи химии. 1997. Т. 66. № 8.С.792-807 2) Koikov L.N., Alexeeva N.Y., Lisitza E.A. et al. Oximes, amidoximes and hydroxamic acides as nitric oxide donors // Mendeleev Commun.1998 . №46 . p. 177- 179
Экзогенные доноры оксида азота. Гибридные молекулы
1. Обобщение и систематизация литературных данных за последние 20 лет показали, что - оксид азота рассматривается как универсальный и необходимый регулятор клеточного метаболизма - основными экзогенными донорами являются соединения, содержащие гуанидиновый фрагмент, нитрогруппу и оксимную группировку. - открытие роли и функций оксида азота позволяет более целенаправленно прогнозировать поиск перспективных потенциальных биологически активных веществ 2. Представленный обзор может быть рекомендован студентам, изучающим медицинскую, органическую и биологическую химию. Выводы:
Спасибо за внимание!
Предварительный просмотр:
Урок-лекция "Современные лекарственные препараты на основе азотсодержащих соединений"
Окись азота - новая "путеводная звезда" в медицине, указывающая направление поиска лекарственных средств против множества болезней. Именно так считают сейчас большинство исследователей.
Лавинообразный рост числа публикаций по исследованию роли окиси азота в биологических объектах дал основание Американской ассоциации развития науки и авторитетному научному журналу "Science" ("Наука") назвать в 1992 году окись азота молекулой года. Моей задачей было обобщить и структурировать имеющиеся сведения о NO-донорной способности различных соединений, некоторые из которых являются лишь потенциальными лекарствами, а другие уже широко используются в медицине и многим известны.
Для начала разберемся с ролью оксида азота в организме.
Окись азота управляет как внутриклеточными, так и межклеточными процессами в живой клетке. Многие болезни - гипертония, ишемия миокарда, тромбозы, рак - вызваны нарушением физиологических процессов, которые регулирует окись азота. Именно по этой причине окись азота представляет огромный интерес для биологов и медиков самых разных специальностей.
В целом биологических эффектов NO можно разделить на 3 типа:
- Регуляторное влияние NO на сосудистый тонус, адгезию клеток, проницаемость сосудов, нейротрансмиссию, бронходилатацию, агрегацию тромбоцитов, систему противоопухолевого иммунитета, функцию почек.
- Защитное действие NO, проявляющееся в его антиоксидантной активности, ингибировании адгезии лейкоцитов и защите от токсического воздействия фактора некроза опухолей α.
Повреждающее действие NO, проявляющееся в ингибировании ряда ферментов, нарушении структуры ДНК, индукции процессов перекисного окисления липидов, снижении антиоксидантного потенциала клеток, повышении их чувствительности к радиации, алкилирующим агентам и токсичным ионам металлов.
Изучением важности этой проблемы занималось огромное количество ученых, но хотелось бы особенно отметить В. Г. Граника, талантливого ученого, который за свою научную жизнь успел написать более 400 статей, 12 монографий, получил 72 авторских свидетельства и патента. Огромное значение он уделял превращениям лекарств и тем классам соединений, которые способны генерировать оксид азота. Отдельно выпущена его книга, посвященная этой простой, но такой важной молекуле.
Перейдем к конкретным соединениям, которые являются донорами оксида азота в организме. Начнем с препаратов 2-нитрофуранового ряда: фурацилин, фуразолидон и фурагин. Все они на данный момент используются в качестве лекарственных препаратов, их высокая антимикробная активность связывается с их способностью генерировать оксид азота.
Предложен механизм образования окиси азота препаратов нитрофуранового ряда.
Под воздействием нуклеофильного агента в восстановительных условиях происходит деароматизация соединения, которая приводит к высвобождению молекулы оксида азота.
Нельзя исключать, что способность к генерации оксида азота рассматриваемыми препаратами является одной из причин их высокой антимикробной активности.
Были рассмотрены пути вероятной биотрансформации психотропных лекарственных препаратов мезоионного строения – сиднофена и сиднокарба.
Механизмы действия этих соединений связывают с непрямым симпатоми-метическим эффектом. Недавнее исследование гидролиза сиднокарба и сиднофена показало, что в окислительных условиях происходит образование оксида азота и потому, вероятно высвобождение оксида азота в организме при применении этих препаратов. Установление вклада высвобождающегося NO в механизм психотропной активности сиднокарба и сиднофена требует специальных биохимических и фармакологических исследований.
Препараты-производные имидазола и тиазола так же рассматриваются как доноры оксида азота. На них, а именно, на трех соединениях: метронидазоле, нитазоле и тинидазоле, я остановлюсь более подробно. Глядя на их формулы, сразу бросается в глаза, что тинидазол по химической структуре является близким аналогом метронидазола (это касается и их химиотерапевтического действия), потому можно предположить, что они обладают аналогичными NO-донорными свойствами. Нитазол, как и метронитазол, имеет нитрогруппу в положении 5. Как они будут вести себя в одинаковых условиях?
Отмечу, что до конца механизм генерирования оксида азота еще не выяснен, предложены несколько схем реакций. По мнению В.Г.Граника последняя из представленных наиболее точно соответствует экспериментальным результатам.
Было выясено, что в жестких условиях тинидазол, в отличие от метронитазола генерирует лишь 8 % нитрита, хотя происходит деградация обоих препаратов. Эти различия можно объяснить на осовании особенностей химического поведения производных имидазола, у которых в 1 положеии назодится алкилсульфонилэтильная группировка. Такие соединения превращаются в два продукта – изомерный 4нитроимидазол и 2-метил-5-нитроимидазол (последний преобладает в щелочном растворе, при низкой щелочности почти количественно преобразуется в первый).
Изучив эту группу соединений, можно сделать важный вывод: 5-нитроимидазолы (метронидазол и тинидазол) в сильнощелочной среде разлагаются с образоваием оксида азота, а для 4-нитроизомеров такое превращение нехарактерно. Почему? Ответ прост. Во-первых, молекула тинидазола стерически демобилизована из-за двух объемных группировок (нитро- и алкилсульфоновой), во-вторых, отсутствиет эффективное сопряжение аниона, которое играет важную роль для превращения 5-нитроизомеров.
Интересным соединением, которое так же является донором оксида азота, является бронопол. Механизм биологического действия его так же до конца не ясен, существуют две версии. Согласно первой, его антимикробное действие обусловлено отщеплением формальдегида (обусловленное присутствием двух гидроксиметильных групп), а согласно второму, более интересному для нас, связывают с высвобождением оксида азота и окислением анион-радикала бронопола, в результате которого образуется анион-радикал супероксид. Дальнейшие процессы, скорее всего, обусловлены образованием NO и пероксинитрита.
После того, как мы коснулись всего нескольких примеров доноров NO из уже известных контретных соединений, я бы хотела отметить и несколько классов, которые могут высвобождать молекулу оксида азота. Первый класс – это нитроловые кислоты. Их особенностью является оксимная группа и нитрогруппа, которые расположены у одного атома углерода. В идеале одна молекула нитроловой кислоты даст сразу две молекулы NO!Однако, превращение происходит с образованием лишь одной молекулы – из нитрогруппы. Теоретически, оксимная группировка может выступать в качестве предшественника NO, проблема в том, что этот путь является второстепенным. Однако, нитроловые кислоты – один из перспективнейших классов доноров NO, ведь, подбирая условия, а так же меняя фрагменты, связанные с нитроловой группировкой, можно добиться выявления оригинальных производных, обладающих специфической физиологической активностью.
И, наконец, рассмотрим еще один класс соединений на примере конкретного представителя. Представитель нитрооксимов – 3E-2-гидроксиимино-5нитро-4этилгекс-3-енамид – очень эффективное сосудорасширяющее средство. При дозировке всего 40 мг при стенокардии наблюдается улучшение у 70% пациентов, этот показатель выше, чем у нитроглицерина. Однако, при такой дозировке проявился отчетливый побочный эффект – анемия. Разумеется, работа над поиском новых препаратов была продолжена, соединение было модифицировано до двух родственных нитрооксимов. Оба они генерируют оксида азота медленнее, как следствие, in vitro биологическая активность подавляется, а in vivo улучшается продолжительность дейтсвия. Побочные эффекты при применение двух данных соединений не наблюдаются.
Обобщение и систематизация литературных данных за последние 20 лет показали, что
- оксид азота рассматривается как универсальный и необходимый регулятор клеточного метаболизма
- основными экзогенными донорами являются соединения, содержащие гуанидиновый фрагмент, нитрогруппу и оксимную группировку.
- открытие роли и функций оксида азота позволяет более целенаправленно прогнозировать поиск перспективных потенциальных биологически активных веществ.
По теме: методические разработки, презентации и конспекты
Обнаружение витаминов . Анализ лекарственных препаратов.
определение витамина А, В, С в продуктах питания....
Мастер-класса "Исследование лекарственных препаратов и средств бытовой химии»
Цели мастер-класса:- познакомить участников мастер – класса с путями интеграции химических и валеологических знаний в системе школьного химического образования-показать возможность создания и ре...
Конспект урока Лекарственные препараты
Конспект внеклассного мероприятия в 11 классе на тему: "Лекарственные препараты"....
Методическая разработка «Качественное определение содержания химических веществ в лекарственных препаратах»
В разработке описана методика проведения лабораторного химического анализа по установлению подлинности некоторых лекарственных препаратов, основанного на проведении качественного анализа....
Тема 2 "Лекарственные препараты, биологические активные добавки - источник опасности здоровью."
Рассматриваются вопросы влияния БАД на жизнедеятельность человека....
Кроссворд Состав лекарственных препаратов
Кроссоврд можно применять для проверки знания состава наиболее часто применяемых лекарственных препаратов...
лекарственные препараты
презентация для урока...