элективный курс "Изменчивость"
элективный курс по биологии (10 класс) по теме

Изменчивость

Элективный учебный предмет для профильного обучения

Тип: предметный

Авторы: учитель биологии

МОУ Лицей №15

 Заводского района г.Саратова

Фролова Галина Николаевна,

категория высшая

учитель биологии

МОУ Лицей №15

Заводского района г.Саратова

Ходикова Татьяна Францевна,

категория высшая

2011

Пояснительная записка

Тип : предметный.

Элективный предмет «Изменчивость» может быть адресован  обучающимся 10 -11 классов муниципальных общеобразовательных учреждений:  лицеев, гимназий, школ, изучающим предмет «биология» на профильном уровне, планирующим сдачу ЕГЭ по предмету «биология», а также для обучающихся 10-11 классов, изучающих предмет на базовом уровне.

Одним из приоритетных направлений современной биологической науки является генетика. Велико её как теоретическое, так и прикладное значение. Составной частью генетики является изучение изменчивости как свойства организма приобретать новые признаки.    Элективный предмет "Изменчивость" предусматривает изучение   теоретических и прикладных вопросов в области изучения свойства  изменчивости. Особое внимание уделено изучению наследственной патологии человека.  Изучение элективного предмета предполагает решение тестовых заданий, выполнение  практических работ, представление итогов работы в виде отдельных проектов, презентаций.   Программа рассчитана на 34 часа.

Цель курса: создать условия для развития  творческого мышления обучающихся; умения самостоятельно применять и пополнять свои знания через содержание курса и применения новых педагогических технологий; сформировать   биологические знания об изменчивости как свойстве организмов приобретать новые признаки под действием факторов окружающей среды.

Задачи курса:

• Формирование  знаний о материальных основах изменчивости; представлений о наследственной патологии как результате наследственной изменчивости.
• Формирование  умений и навыков работы с литературными источниками, составлять доклады, сообщения, творческие проекты.

        В основу программы элективного предмета "Изменчивость " положены принципы расширения и систематизации знаний, развития интереса у обучающихся к самостоятельному приобретению знаний; добровольности посещения занятий; профессиональной направленности.       Методические идеи настоящего курса заключаются в применении новых образовательных технологий: личностно ориентированного обучения, информационно - коммуникационных, здоровьесберегающих.

Содержательная часть программы

 Взаимодействие генотипа и условий среды в формировании  признаков. (1час)

Влияние условий внешней среды формирование  признаков. Количественные и качественные признаки организмов. Индивидуальная изменчивость, групповая изменчивость; географическая изменчивость, клинальная изменчивость;  Направленная, ненаправленная изменчивость.

Фенотипическая изменчивость. Норма реакции. (5 часов)

Фенотипическая (модификационная, ненаследственная) изменчивость как разнообразие фенотипов, возникающих у организмов под влиянием условий внешней среды.  Норма реакции – предел изменчивости признаков. Вариационные ряды изменчивости признаков. Признаки с широкой и узкой нормой реакции. Типы модификаций: адаптивные, морфозы, фенокопии, длительные модификации.

Комбинативная изменчивость. (2 часа)

Комбинативная изменчивость – важнейший источник разнообразия живых организмов. Половое размножение как основа комбинативной изменчивости. Источники комбинативной изменчивости: независимое расхождение гомологичных хромосом в первом мейотическом делении, рекомбинация генов при перекресте хромосом,  случайная встреча гамет при оплодотворении.

Мутационная изменчивость. (2час)

Генотипическая (мутационная, наследственная) изменчивость как изменение

наследственных признаков организмов. Основные характеристики и особенности мутационной изменчивости.

Классификация и последствия мутаций. (7 часов)

Мутационные факторы: физические, химические, биологические.

Экспериментальное получение мутаций. Экспериментальный мутагенез  как способ получения искусственных мутаций в селекции растений и микроорганизмов. Действие колхицина,  радиации и других  веществ, вызывающих мутации.

 Мутации (генные, хромосомные, геномные). Генные мутации, их причины и последствия. Внутрихромосомные мутации:  делеции, дефишенси, дупликации, инверсии. Межхромосомные перестройки: транслокации, транспозиции, робертсоновские перестройки.  Геномные мутации: анэуплоидия (нулисомия, полисомия), мозаицизм. Полиплоидия: сбалансированные полиплоиды, несбалансированные полиплоиды. Эндополиплоидия. Автополиплоидия. Спонтанная и индуцированная автополиплоидия. Аллополиплоидия, отдаленная гибридизация. Мутагенез, мутагены. Значение мутаций.

Наследственная патология как результат наследственной изменчивости. (7 часов)

Классификация наследственной патологии. Составление родословной. Генетический анализ родословной. Аутосомно-доминантный тип наследования заболевания. Аутосомно- рецессивный тип наследования заболевания. Х-сцепленное наследование. Y-сцепленное наследование. Митохондриальная или цитоплазматическая наследственность.

Наследственные болезни, их лечение и предупреждение. (5 часов)

Количественные нарушения аутосом: синдром Дауна; синдром Патау; синдром Эдвардса. Количественные нарушения половых хромосом: синдром Клайнфельтера; синдром дисомии по Y- хромосоме; синдром Шерешевского - Тернера. Структурные нарушения аутосом: синдром "кошачьего крика". Предупреждение возникновений наследственных заболеваний. Лечение наследственных заболеваний обмена веществ (сахарный диабет).

Вредное влияние никотина, алкоголя, наркотических веществ и загрязнений окружающей среды на потомство. ( 1 час)

Вредное влияние никотина, алкоголя , наркотических веществ   на потомство.

Защита проектов (4 часа).

Учебно-тематический  план элективного учебного предмета “Изменчивость”.

Основные требования к знаниям,  умениям.

Обучающиеся должны знать:

• материальные основы изменчивости;
• типы изменчивости;
• хромосомные болезни человека;
• мутагенез, значение мутаций     
• Обучающиеся  должны уметь
• давать аргументированное объяснение наследственной патологии как результату наследственной изменчивости;
• выполнять практические задания;
• выполнять тестовые задания;
•   работать с учебной и научно популярной литературой;
•   составлять планы, схемы, конспекты.
•   представлять итоги работы в виде проектов и презентаций  с использованием информационных технологий и интерактивной доски.

По итогам изучения элективного предмета "Изменчивость" обучающиеся  защищают творческий проект по выбранной тематике. На заседании круглого стола обучающиеся  совместно с учителем подводят итог работы по изучению элективного предмета "Изменчивость" .

Предлагаемые темы проектов

1. Наследственные болезни с нетрадиционным типом наследования.
2. Врожденные пороки развития.
3. Наследственно обусловленные формы нарушения умственного и физического развития.
4. Стойкие нарушения слуха
5. Стойкие нарушения зрения
6. Ненаследственная изменчивость
7. Наследственная изменчивость
8. Мутагены
9. Типы мутаций
10. Вредное влияние никотина на потомство
11. Вредное влияние алкоголя на потомство
12. Вредное влияние наркотических веществ на потомство

Список вопросов самоконтроля:

1. Что такое изменчивость? Какие виды изменчивости вы знаете?
2. Что такое фенотипическая изменчивость?
3. Что такое генотипическая изменчивость? Какие виды генотипической изменчивости вам известны?
4. Чем контролируется модификационная изменчивость?
5. Что называют нормой реакции?
6. Дайте определение вариационному ряду и вариационной кривой.
7. Какая из видов изменчивости направлена?
8. Приведите пример вариационного ряда.
9. Что относят к статистическим закономерностям фенотипической изменчивости?
10. Дайте определения, пояснения и примеры понятиям морфоз, фенокопия и модификация.
11. В чём сущность комбинативной изменчивости?
12. Какие механизмы комбинативной изменчивости вы знаете?
13. Что такое мутация?
14. Какие мутагенные факторы вызывают мутации?
15. Как делятся мутации по характеру влияния на организм? Приведите примеры и пояснения.
16. Как мутации делятся по месту возникновения? Приведите примеры и пояснения.
17. Что лежит в основе мутационной изменчивости?
18. В чём сущность генных мутаций? Каково их второе название?
19. В результате чего происходят эти мутации?
20. К каким генным болезням могут привести генные мутации?
21. В чём сущность хромосомных мутаций?
22. Что такое инверсия, транслокация, делеция, дупликация?
23. В чём сущность геномных мутаций?
24. Что такое анеуплоидия? Какие бывают виды анеуплоидии?
25. В чём сущность полиплоидии?
26. Какие организмы называют автоплоидными, а какие аллоплоидными?
27. В чём сходство комбинативной изменчивости и мутационной изменчивости?
28. В чём различие между комбинативной изменчивостью и мутационной изменчивостью?
29. Какова роль мутаций в эволюции?
30. Какие свойства имеют мутации?

Информационное обеспечение

1. Г.Л.Билич, В.А. Крыжановский «Биология для поступающих в ВУЗы", М., "Оникс", 2007
2. Т.Л. Богданова, Е.А. Солодова «Биология. Справочник для старшеклассников и поступающих в ВУЗы. Полный курс подготовки к выпускным и вступительным экзаменам», АСТ-ПРЕСС ШКОЛА» 2003.
3. А.Ю. Асанов, Н.С.Демикова, С.А. Морозов "Основы генетики и наследственные нарушения развития у детей",  М., "АСАДЕМА" 2003
4. М.В. Гусев, А.А. Каменский "Биология. Пособие  для поступающих в ВУЗы" М., "Мир", 2002
5. З.Брем, И. Мейнке "Биология. Справочник школьника и студента" М., "Дрофа" 1999

Учебно- методические материалы

Тема 1: Взаимодействие генотипа и условий среды в формировании признаков

Цель: Изучить явление фенотипической изменчивости, ее свойства. Расширить знания обучающихся о влиянии факторов окружающей среды на процесс формирования признаков организмов.

Задачи: 1. Познакомить обучающихся с понятием «модификационная» изменчивость.

2. Доказать, что изменения генотипа происходят в результате взаимодействия  условий среды и генотипа.

3. Выработать умение приводить примеры фенотипической (модификационной) изменчивости одного вида, выраженные в разных условиях освещения

Тип урока: комбинированный

Междисциплинарные связи: экология

Оборудование: комнатные растения; листья растений одного вида; гербарии растений с выраженной модификационной изменчивостью(стрелолист обыкновенный, одуванчик обыкновенный) для выполнения лабораторной работы

Ход урока

1. Организационный момент
2.  Создание проблемной ситуации и постановка проблемы

- Вспомните, что изучает генетика? Что такое наследственность, каким способом передаются наследственные признаки? Что такое изменчивость?

- Прочитайте понятия, дайте им формулировку, покажите взаимосвязь между ними

На доске понятия: ген, фенотип, факторы окружающей среды, признак, генотип.

- Объектом генетических исследований являются не только закономерности наследования признаков, но и различные проявления изменчивости у организмов. Изменчивость – способность организмов менять свои признаки и свойства под влиянием факторов внешней среды.

Взаимосвязь между понятиями можно показать в виде схемы:

Ген         Белок         Признак

               Генотип         Фенотип

                          Факторы окружающей среды

- назовите факторы внешней среды, которые могут оказывать влияние на степень проявления различных признаков в фенотипе. Какие признаки относятся к фенотипическим?

3. Решение проблемы

1) Знакомство с новым материалом

Обучающиеся работают в группах по 4-5 человек, обсуждают поставленную проблему,  высказывают свои предложения.

- Степень выраженности признаков в существенной мере зависит от среды, в которой живет организм.

Например:

А) Высокий рост определяется генотипом, то есть  носит наследственный характер. В зависимости  от условий питания, социально- бытовой среды и витаминизации люди, получившие по наследству гены высокого роста, могут быть высокими (при оптимальных благоприятных условиях), средними ( при средних условиях) низкими ( при плохих условиях)

Б) Человек под действием ультрафиолетовых лучей приобретает защитное свойство- загар ( то есть усиленную пигментацию кожи). Степень загара у разных людей различна.  Это зависит от наследственности, от интенсивности и длительности действия фактора. С прекращением действия ультрафиолетовых лучей загар постепенно исчезает. И еще, веснушек больше у тех, кто много бывает на улице в солнечную погоду.

В) В зависимости от ухода урожайность культурных растений (томатов, огурцов, др.) бывает разная. При соблюдении всей «технологии» выращивания растений урожайность их всегда выше по сравнению с урожайностью растений, возделываемых в плохих условиях. Степень проявления декоративных качеств у декоративно - лиственных  и декоративно – цветочных культур напрямую зависит от агротехники выращивания.

Учитель приводит свои примеры, дополняя ответы учеников.

Г) Если в корм личинок дрозофилы добавить немного нитрата серебра, то из них выводятся желтые мушки, несмотря на гомозиготность особей по доминантному гену серой окраски тела (ВВ). У особей  гомозиготных по рецессивному гену зачаточности крыльев (аа) при комнатной температуре  крылья остаются зачаточными , а при температуре выше 31 градуса вырастают нормальные крылья .

Д) Если  у гималайского кролика  выщипать белую шерсть и поместить его в холод, то на этом месте вырастет черная шерсть. Если черную шерсть удалить и наложить теплую повязку, вырастет белая шерсть. При содержании гималайского кролика при температуре +30 градусов вся шерсть будет белая, при ее понижении быстро  возрастает синтез черного пигмента, и при 2-3 градусах тело кролика приобретает черную окраску. У потомства от двух белых или двух черных кроликов, выращенных в нормальных условиях, распределение пигмента будет обычным ( чело белое, а выступающие части – нос, кончики ушей, хвоста – черные).

Объяснить это можно следующим образом. Эмбрион, развиваясь в утробе матери, находится в условиях повышенной температуры, которая разрушает фермент, необходимый для окраски шерсти, поэтому кролики часто рождаются белыми. Вскоре после рождения отдельные выступающие части начинают темнеть, потому что там температура ниже, чем в других местах, и фермент не разрушается.

Е) В последнем примере речь идет о стрелолисте – водном растении ( демонстрация рисунка или гербария) Листья у одного и того же растения имеют разную форму в зависимости от того, находятся они в водной или в воздушной среде.

Стрелолист

Узкие лентовидные листья                листья округлой формы      листья стреловидной формы

Находятся под водой                          листья на поверхности воды              выступают над водой

- О чем говорит тот факт, что у всех стрелолистов в воде развиваются длинные тонкие листья, а у всех лютиков водных – изрезанные?

- В чем проявляется специфичность реакций организмов одного вида на воздействия факторов внешней среды?

- Какие выводы можно сделать на основании приведенных примеров?

Выводы:

1. Большую роль в формировании признаков организмов играет их среда обитания
2. Каждый организм развивается и обитает в определенной среде, испытывая на себе действие ее факторов, способных изменять морфологические и физиологические свойства организмов, то есть их фенотип
3. Изменчивость носит ненаследственный характер, так как изменения, возникшие у родителей, потомкам не передаются
4. На действие определенного фактора среды вид  реагирует специфическим образом, и реакция оказывается сходной у всех особей одного вида.

Учитель вводит новые понятия

- изменчивость организмов, возникшая под влиянием факторов внешней среды и не затрагивающая генотипа, называется модификационной

Модификационная изменчивость – изменчивость фенотипа; реакция конкретного генотипа на разные условия среды обитания.

Модификация ( от латинского слова – видоизменение) – ненаследственное изменение фенотипа, возникающее под влиянием факторов внешней среды.

Модификационная изменчивость носит групповой характер, то есть все особи одного вида, помещенные в одинаковые условия, приобретают сходные признаки.

Модификационная изменчивость является определенной, то есть всегда соответствует тем факторам, которые ее вызывают. Так, повышенные физические нагрузки влияют на степень развития мышц, но не изменяют цвет кожи, а ультрафиолетовые лучи изменяют цвет кожи человека, но не изменяют пропорций тела.

Не смотря на то, что под влиянием условий внешней среды признаки могут меняться, эта изменчивость не беспредельна. У модификационной изменчивости есть довольно жесткие границы или пределы проявления  признака, обусловленные генотипом. Пределы модификационной изменчивости признака организма называют его нормой реакции.

Закрепление изученного

1. Сравните растение колеус (пеларгонию, бегонию) , выращиваемое при ярком освещении с колеусом, произрастающем в затемненном месте.
2. Определите фенотипические признаки растения (форма листовой пластинки, тип жилкования, тип листорасположения, строение цветка, тип соцветия)
3. Сравните у трех растений их фенотипические признаки ( количество листьев на побеге, окраска листьев, размеры листовой пластинки, длина междоузлий, наличие и размеры соцветий, фототропизм, листовая мозаика
4. Сделайте вывод

Рефлексия

Тема 2. ФЕНОТИПИЧЕСКАЯ, НЕНАСЛЕДСТВЕННАЯ (ИЛИ МОДИФИКАЦИОННАЯ) ИЗМЕНЧИВОСТЬ  ОРГАНИЗМОВ  

Тема: Фенотипическая, ненаследственная, модификационная изменчивость.

Цель: Сформировать знания о свойствах, закономерностях, значении модификационной изменчивости

Задачи: 1. Дать представление о значении модификационной изменчивости в теории эволюции.

2. Классификация модификационной изменчивости

3. Значение модификационной изменчивости

Ход урока:

Лекция:

Условная классификация модификационной изменчивости

• По изменяющимся признакам организма:

• морфологические изменения
• физиологические и биохимические адаптации — гомеостаз (повышение уровня эритроцитов в горах и т. д.)

• По размаху нормы реакции

• узкая (более характерна для качественных признаков)
• широкая (более характерна для количественных признаков)

• По значению:

• модификации (полезные для организма — проявляются как приспособительная реакция на условия окружающей среды)
• морфозы (ненаследственные изменения фенотипа под влиянием экстремальных факторов окружающей среды или модификации, возникающие как выражение вновь возникших мутаций, не имеющие приспособительного характера)

• фенокопии (различные ненаследственные изменения, копирующие проявление различных мутаций)— разновидность морфозов

• По длительности:

• есть лишь у особи или группы особей, которые подверглись влиянию окружающей среды (не наследуются)
• длительные модификации — сохраняются на два-три поколения

Характеристика модификационной изменчивости

• обратимость — изменения исчезают при смене специфических условий окружающей среды, спровоцировавших их
• групповой характер
• изменения в фенотипе не наследуются, наследуется норма реакции генотипа
• статистическая закономерность вариационных рядов
• затрагивает фенотип, при этом не затрагивая сам генотип.

                      характеристика модификационной  изменчивости

( обучающиеся заполняют таблицу)

Модификационная изменчивость в жизни человека

Практическое использование закономерностей модификационной изменчивости имеет большое значение в растениеводстве и животноводстве, так как позволяет предвидеть и заранее планировать максимальное использование возможностей каждого сорта растений и породы животных (например, индивидуальные показатели достаточного количества света для каждого растения). Создание заведомо известных оптимальных условий для реализации генотипа обеспечивает их высокую продуктивность. Также это позволяет целесообразно использовать врожденные способности ребенка и развивать их с детства — в этом состоит задача психологов и педагогов, которые еще в школьном возрасте пытаются определить склонности детей и их способности к той или иной профессиональной деятельности, увеличивая в пределах нормы реакции уровень реализации генетически детерминированных способностей детей.

Примеры модификационной изменчивости

У человека

• увеличение уровня эритроцитов при подъеме в горы
• увеличение пигментации кожи при интенсивном воздействии ультрафиолетовых лучей
• развитие костно-мышечной системы в результате тренировок
• шрамы (пример морфоза)

У насекомых и других животных

• изменение окраски у колорадского жука вследствие длительного влияния на их куколки высоких или низких температур
• смена окраски шерсти у некоторых млекопитающих при изменении погодных условий (например, у зайца)
• различная окраска бабочек-нимфалид (например, Araschnia levana), развивавшихся при разной температуре

У растений

• различное строение подводных и надводных листьев у водяного лютика, стрелолиста и др.
• развитие низкорослых форм из семян равнинных растений, выращенных в горах

У бактерий

• работа генов лактозного оперона кишечной палочки (при отсутствии глюкозы и при присутствии лактозы они синтезируют ферменты для переработки этого углевода)

Закрепление: 7-10 минут

Приложение: (сообщение обучающегося)

Убедительные доказательства того, что полученные в течение жизни признаки не передаются по наследству, представил немецкий зоолог и дарвинист А. Вейсман (1913). Он просто отрезал хвосты у белых мышей, после чего скрещивал бесхвостых животных. Если следовать логике наследования приобретенных признаков, то удаление хвоста у родителей до размножения неминуемо должно отразиться на длине хвостов потомства. Однако А. Вейсман, обследовав 1592 особи на протяжении 22 поколений и проведя тщательный статистический анализ, пришел к выводу, что длина хвоста у потомства от прижизненного удаления его у родителей (причем до размножения) не уменьшается. Ученый объяснил это тем, что прижизненные изменения являются соматогенными, т. е. они затрагивают лишь соматические органы, не имеющие отношения к размножению. Тогда как передающиеся по наследству бласто-генные изменения меняют свойства клеток генеративных органов.

Наряду с опытами А. Вейсмана с мышами можно найти немало аналогичных примеров из жизни людей, когда они сами словно ставят на себе генетические эксперименты. Известно, что многие жители экзотических стран имеют свое представление о красоте, часто не понимаемое другими. Для этого они всячески изменяют свою внешность. Например, девочкам обувают ногу в деревянную колодку, дабы она оставалась маленькой, или с детства надевают на шею кольца, чтобы постепенно удлинить ее, подпиливают зубы или отрезают клитор - вариантов очень много! Не остаются в стороне и мужчины - они могут удлинять губы, вставляя в преддверие ротовой полости деревянную пластинку, или протыкать носы. Во многих странах молодым людям наносят шрамы в виде ритуального узора. Однако дети у таких людей неизменно рождаются обычными — с нормальными ступнями, губами, носами и нетронутой кожей. Следовательно, ни одно из таких приобретенных в ходе жизни «украшений» невозможно передать по наследству дочери или сыну, и каждому из них для этого приходится прибегать к механическим вмешательствам извне. Также ясно, что сын известного культуриста с гипертрофированной мускулатурой без соответствующих тренировок не сможет обладать физическими качествами отца.

Тема 3. Норма реакции – предел изменчивости признаков. Вариационные ряды изменчивости признаков.

Тема 3: Норма реакции – предел изменчивости признаков. Вариационные ряды изменчивости признаков.

Цель: Ознакомиться с закономерностями модификационной изменчивости, методикой построения вариационного ряда и вариационной кривой

Задачи: 1. Выявить свойства фенотипической изменчивости и ее значение в эволюционном процессе.

2. Продолжить формирование умений и навыков  самостоятельной работы, работы с гербарным материалом.

3. Объяснять зависимость фенотипической изменчивости от факторов среды, свойства модификаций.

Оборудование: листья дуба, тополя, вишни , могут быть использованы антропометрические данные обучающихся, например рост, раздельно для девушек и юношей.

Ход урока

3. Организационный момент
4.  Изучение нового материала

1. Каковы отношения между генами и средой формирования признаков?
2. Каково значение нормы реакции? (Определяет пределы модификационной изменчивости)
3. Чем определяется широта нормы реакции? (Генотипом и значением признака в жизнедеятельности организма)
4. Как применяются на практике знания о пределах фенотипической изменчивости?

Лабораторная работа «Изучение изменчивости. Построение вариационной кривой»

Цель работы: ознакомить с закономерностями модификационной изменчивости, методикой построения вариационного ряда и вариационной кривой.

Оборудование: Листья дуба, тополя.

Для выполнения работы целесообразно разделить обучающихся на группы. Каждая группа выполняет работу на розданном материале: от 50 до 100 образцов листьев.

Ход работы:

1. Измерьте при помощи линейки длину листовых пластинок. Результаты занесите в таблицу.

2. Постройте вариационный ряд, расположив листья в порядке возрастания длины листовой пластинки.
3. Постройте вариационную кривую. Для этого необходимо посчитать число отдельных вариант в вариационном ряду. Мы увидим, что чаще всего встречаются средние члены вариационного ряда, к обоим концам ряда частота встречаемости будет снижаться. На оси абсцисс откладываем значения отдельных величин – длину листовой пластинки, а по оси ординат – значения, соответствующие частоте встречаемости данной длины листовой пластинки.
4. Какими причинами вызвано такое распределение вариант в вариационном ряду?
5. Сделайте вывод о том: Каков характер модификационных изменений? Какова зависимость пределов модификационной изменчивости от важности данного признака в жизнедеятельности организмов?

Закрепление: Обучающиеся повторяют новые термины, озвучивают вывод.

Вывод обучающихся:

- Норма реакции организма определяется генотипом

- Наследуется не мам признак, а способность его меняться в пределах нормы реакции.

- Модификационная изменчивость в естественных условиях носит приспособительный характер.

Тема 4: Модификационная изменчивость в теории эволюции

В 1859 году Чарльз Дарвин опубликовал свою работу на эволюционную тему под названием «Происхождение видов путём естественного отбора, или сохранение благоприятных рас в борьбе за жизнь». В ней Дарвин показал постепенное развитие организмов как результат естественного отбора. Естественный отбор состоит из такого механизма:

• сначала появляется особь с новыми, совершенно случайными, свойствами (образованными вследствие мутаций)
• потом она оказывается или не оказывается способной оставить потомство, в зависимости от этих свойств
• наконец, если исход предыдущего этапа оказывается положительным, то она оставляет потомство и её потомки наследуют новоприобретённые свойства

Новые свойства особи формируются вследствие наследственной и модификационной изменчивости. И если наследственная изменчивость характеризуется изменением генотипа и эти изменения наследуются, то при модификационной изменчивости наследуется способность генотипа организмов изменять фенотип при воздействии окружающей среды. При постоянном воздействии одних и тех же условий окружающей среды на генотип могут отбираться мутации, чей эффект сходен с проявлением модификаций, и, таким образом, модификационная изменчивость переходит в наследственную изменчивость (генетическая ассимиляция модификаций). Примером может являться постоянный большой процент пигмента меланина в коже у негроидной и монголоидной расы по сравнению с европеоидной. Дарвин назвал модификационную изменчивость определенной (групповой). Определенная изменчивость проявляется у всех нормальных особей вида, подвергшихся определенному воздействию. Определенная изменчивость расширяет пределы существования и размножения организма.

Естественный отбор и модификационная изменчивость

Модификационная изменчивость тесно связана с естественным отбором. Естественный отбор имеет четыре направления, три из которых непосредственно нацелены на выживание организмов с разными формами ненаследственной изменчивости. Это стабилизирующий, движущий и дизруптивный отбор. Стабилизирующий отбор характеризуется обезвреживанием мутаций и формирования резерва этих мутаций, что обуславливает развитие генотипа при постоянном фенотипе. Вследствие этого организмы со средней нормой реакции доминируют в неизменных условиях существования. Например, у генеративных растений сохраняется форма и размер цветка, которые отвечают форме и размеру насекомого, которое опыливает растение. Дизруптивный отбор характеризуется раскрытием резервов с обезвреженными мутациями и последующим отбором этих мутаций для формирования новых генотипа и фенотипа, которые подходят под окружающую среду. Вследствие этого выживают организмы с крайней нормой реакции. Например, насекомые с большими крыльями имеют большую устойчивость к порывам ветра, тогда как насекомых того же вида со слабыми крыльями сдувает. Движущий отбор характеризуется тем же механизмом, что и дизруптивный, однако он нацелен на формирование новой средней нормой реакции. Например, у насекомых появляется стойкость к химикатам.

Тема 5:  Типы модификаций: адаптивные, морфозы, фенокопии, длительные модификации.

Большинство из полученных в течение жизни преобразований являются адаптивными. Это вполне понятно, потому что, изменяясь, организм подстраивается под окружающую среду. В частности, животные, линяя, оптимально изменяют густоту шерсти и ее окраску. Физические нагрузки усиливают кровоснабжение функционирующих мышц, тем самым стимулируют их рост и адаптируют организм. Пигментация кожи защищает ее от ультрафиолетовых лучей. У растущих в тени растений более длинные междоузлия, что способствует увеличению общей длины побега и помогает ему достичь более освещенного верхнего яруса. Одуванчики, произрастающие в долине, обычно имеют высокий цветонос, поскольку температура ночью уменьшается несильно. По мере увеличения высоты над уровнем моря цветонос становится короче и у горных форм его длина минимальна. Это также является адаптацией, поскольку в горах ночью холодно и плотно окруженный листьями цветок на коротком цветоносе значительно лучше защищен.

Вместе с тем возможно также появление неадаптивных модификаций.' Обычно они возникают, если организм оказался в необычных для его вида условиях. Так, у растения водяной гречихи развитие во влажном воздухе приводит к появлению листьев, плавающих на воде. Неадаптивные модификации называются морфозами. Нередко они фенотипически похожи на известные для этого вида мутации и называются фенокопиями (греч. phaino - являю, лат. copia - множество, запас) таких мутаций. Известно немало фенокопий у дрозофил, например, воздействие на мух соединениями бора приводит к отсутствию глаз, серебра - появлению желтой окраски тела, а ртути - появлению тонких щетинок. Интересно, что возможен и обратный процесс, когда внешнее воздействие приводит к проявлению нормального фенотипа у носителей мутировавшего гена. В качестве примера можно привести увеличение длины крыльев у дрозофил с мутацией зачаточных крыльев при воздействии на них высокой температурой.

Однако все эти изменения проявляются только при воздействии определенного фактора (физического, химического или биологического), если это воздействие прекращается, то фенотип возвращается к своему нормальному состоянию. Фенокопий сохраняются в течение всей жизни только тогда, когда преобразующий внешний фактор действует в период эмбрионального развития изменяемого органа. Но и в таком случае измененный признак не передается по наследству.

Известны примеры, когда особенности, приобретенные в ходе онтогенеза под воздействием внешней среды, проявляются у потомства. Это явление обнаружил В. Иолос. Он воздействовал на инфузорий ядами слабой концентрации, что приводило к повышению устойчивости микроорганизмов к таким веществам. Это свойство сохранялось и у дочерних клеток, образовавшихся в результате бесполого размножения. Однако признак исчезал после первого же полового процесса у инфузорий. Известны такие случаи и у многоклеточных. В частности, воздействие на куколок самок колорадского жука высокой или, наоборот, низкой температурой приводит к изменению окраски взрослых насекомых. Этот признак не исчезает у потомства и проявляется в течение нескольких поколений, после чего возвращается к своему обычному фенотипу. Модификационные изменения, передающиеся по наследству в течение нескольких поколений, называются длительными модификациями.

Модификационная изменчивость имеет большое значение и для хозяйственной деятельности человека. Зная особенности реагирования домашних животных и культурных растений на внешние факторы, можно направленно изменять условия содержания или возделывания, чтобы получить максимально высокий экономический эффект.

Тема 7:  Комбинативная изменчивость - НАСЛЕДСТВЕННАЯ (ГЕНОТИПИЧЕСКАЯ) ИЗМЕНЧИВОСТЬ – важнейший источник разнообразия  живых организмов.

Сюда относят те изменения признаков, которые передаются по наследству и впоследствии проявляются у потомства. Ч. Дарвин назвал такой тип изменчивости неопределенной, или индивидуальной, поскольку изначально невозможно определить, какие появятся изменения, кроме того, они всегда индивидуальны. Различают два типа наследственной изменчивости: комбинатив ную и мутационную.

Комбинативная изменчивость.

Этот тип изменчивости возникает при сочетании имеющихся генов и их аллелей в процессе осуществления различных этапов полового размножения. Важно помнить, что при этом не происходит никаких химических преобразований непосредственного носителя наследственной информации — молекул ДНК. Следовательно, комбинативная изменчивость не приводит к появлению новых генов или их аллелей - у потомков проявляются признаки родителей и их предков, но в разных сочетаниях. Элементарной (наименьшей) единицей рекомбинаций генетического материала, вызывающей появление новых сочетаний, является рекон, который соответствует паре нуклеотидов двухцепочечной молекулы ДНК или одному нуклеотиду в одноцепочечных молекулах нуклеиновых кислот вирусов. Рекон нельзя разделить в процессе крос-синговера, и он всегда передается целиком. Комбинация наследственного материала у эукариот достигается тремя способами:

1. Рекомбинацией генов в процессе кроссинговера во время профазы первого деления мейоза, когда гомологичные хромосомы обмениваются участками, в результате появляются хромосомы с новыми сочетаниями аллелей (следует отметить, что крос-синговер приводит к новому сочетанию признаков лишь в том случае, если в гомологичных хромосомах содержатся различные аллели гена - например, зеленая или желтая окраска семян, если же аллели одинаковые, то, несмотря на обмен участками, выражение признака не изменится). 2. Независимым расхождением хромосом в анафазе первого деления мейоза, когда материнские и отцовские хромосомы расходятся в дочерние клетки в случайном порядке, что приводит к самым разнообразным комбинациям этих хромосом, и в результате все образовавшиеся при мейозе гаметы имеют между собой генетические различия. 3. Случайным характером встреч гамет при оплодотворении.

У прокариот отсутствует половое размножение в привычном понимании этого процесса. Однако при определенных условиях и у них также имеет место рекомбинация наследственной информации, причем как ДНК нуклеоида, так и цитоплазмати-ческой ДНК - плазмид (более подробно о плазмидах рассказано в разделе, посвященном генетическому аппарату прокариот).

Таким образом, различные механизмы комбинативной изменчивости приводят к тому, что каждая зигота имеет уникальный набор наследственной информации. Именно этим можно объяснить имеющиеся различия между потомками одних родителей. Рекомбинация генетического материала имеет чрезвычайно важное значение в эволюционном процессе, поскольку она создает неисчерпаемое разнообразие генотипов, что делает популяцию гетерогенной. Появление неодинаковых, а следовательно, неравноценных организмов одного вида открывает широкие возможности для естественного отбора оставлять лишь наиболее удачные сочетания наследственных признаков. Поскольку новые организмы со временем также включаются в половое размножение, процесс совершенствования генетического состава идет непрерывно.

Тема 9.  Генотипическая (мутационная, наследственная)  изменчивость как изменение наследственных признаков организмов.

В отличие от комбинативной изменчивости, обязательным условием мутационной изменчивости является качественное изменение наследственного субстрата. В результате происходит образование новых аллелей или, напротив, утрата уже имеющихся. Это приводит к появлению у потомков принципиально новых признаков, отсутствующих у родителей.

Основные положения теории мутаций изложил Г. де Фриз (1901 - 1903). Именно он ввел термин мутация для обозначения скачкообразного, прерывного изменения наследственного признака. Основные положения его теории во многом сохранили свое значение. Тезисно они выглядят следующим образом: 1. Мутации возникают внезапно, без промежуточных стадий, как скачкообразное изменение признака. 2. Появившиеся новые формы проявляют устойчивость и передаются по наследству. 3. Мутации отличаются от ненаследственных изменений тем, что не образуют непрерывных рядов и не группируются вокруг определенного «среднего типа»; мутации - это качественные изменения. 4. Мутации очень разнообразны, среди них есть как полезные для организма и вида, так и вредные. 5. Возможность обнаружения мутаций зависит от числа проанализированных особей. 6. Одинаковые мутации могут возникать неоднократно.

Фактический материал для теории мутаций Г. де Фриз получил в серии опытов с растением ослинник, или энотера.

В дальнейшем В. Иогансен получил неопровержимые доказательства появления мутаций в опытах на чистых (гомозиготных) линиях фасоли и ячменя (1908 - 1913). Все последующие годы мутации активно исследовались многими выдающимися учеными, в результате это привело к широкому практическому использованию полученных данных в медицине и хозяйственной деятельности человека. Выявлено, что мутационной изменчивости подвержены все формы клеточных организмов, а также вирусы. В настоящее время термином «мутация» принято обозначать любые изменения наследственного материала, передаваемые по наследству. Признак, который имелся до изменения, называется диким, и измененный — мутантным.

Классификация мутаций. Единой классификации мутаций не существует, и разделение наследственных изменений на группы осуществляется по многим показателям.

По характеру изменения наследственного материала мутации подразделяются на генные, хромосомные и геномные. В зависимости от направления мутации бывают прямыми (из дикого типа возникает мутантный) и обратными (реверсии), когда мутация приводит к ранее существовавшему дикому типу. При этом важно помнить, что строго дикого типа в природе вообще не бывает, поскольку любой ныне дикий аллель когда-то также появился в результате мутации аллеля более раннего дикого типа, который, в свою очередь, возник сходным образом. По проявлению в гетерозиготном состоянии генотипа мутации могут быть доминантными (если мутантный аллель всегда проявляется) и рецессивными (если мутантный аллель проявляется только в гомозиготном состоянии; большинство мутаций, сохранившихся в ходе естественного отбора, являются именно рецессивными). В зависимости от участия человека различают спонтанные мутации, которые возникают в природных условиях без влияния со стороны человека, и индуцированные (лат. inductio - наведение, побуждение) мутации, возникшие на фоне направленного воздействия каких-либо факторов на генетический материал по замыслу экспериментатора. По степени влияния на жизнедеятельность организма мутации делят на полезные, нейтральные и вредные (крайним выражением такого рода мутаций являются летальные мутации). Такие характеристики мутаций являются универсальными, т. е. они применимы ко всем организмам.

Для отдельных форм также применимы более конкретные классификации. В зависимости от локализации в клетке мутации могут быть ядерными и цитоплазматическими (изменения ДНК митохондрий и пластид у эукариот, а у прокариот -плазмид). В зависимости от типа клеток: мутации, происходящие в соматических клетках, называются соматическими (следует отметить, что этот тип мутаций не передается потомству при половом размножении), происходящие в половых клетках -генеративными. По фенотипическому проявлению мутации подразделяются на морфологические, физиологические, биохимические, поведенческие и др. Кроме перечисленных выше, существует немало более частных классификаций мутаций, основанных на каком-либо узком показателе, однако мы их оставим без внимания, так как это предмет специальной литературы. Ниже мы более подробно рассмотрим наиболее важные мутации.

Тема 11-12: Мутационные факторы: физические, химические, биологические. Экспериментальное получение мутаций. Мутации генные, хромосомные, геномные.

Мутагенез. В зависимости от природы происхождения все мутации делят на спонтанные и индуцированные. Спонтанные мутации возникают в естественных условиях обитания организма. Считается, что на их появление не оказывается никакого воздействия извне, они всегда неожиданны и непредсказуемы и действительные причины таких мутаций во многом остаются неизвестными. Характерной особенностью спонтанных мутаций является то, что они крайне редки, причем известную сложность представляет определение их частоты. Обычно для этого сравнивают частоту появления в популяции, обработанной каким-либо мутагеном, с контрольной популяцией, на которую не оказывалось внешнее воздействие. Оказалось, что у разных генов частота спонтанных мутаций неодинакова. Кроме того, обнаружены гены, способные оказывать воздействие на появление мутаций в других генах, их назвали мутаторными.

Индуцированные мутации возникают под воздействием внешних факторов. Такие факторы называются мутагенными, или мутагенами. В зависимости от природы их делят на физические, химические и биологические.

Физические мутагены составляют высокоэнергетичные частицы крайне малой величины, из-за чего они обладают высокой способностью глубоко проникать в ткани и вызывать молекулярные нарушения. Следствием этого является появление в тканях заряженных частиц - ионов, обладающих высокой реакционной активностью и способных вызывать вторичные изменения генетического материала.

Особенно опасными являются свободные радикалы ОН" и НО'", образующиеся из воды внутренней среды клетки. Наиболее известными физическими мутагенами являются ионизирующая радиация (а-, 3-, у-лучи, Х-лучи — рентгеновские лучи, а также потоки протонов и нейтронов) и коротковолновые световые лучи с длиной волны менее 400 нм (ультрафиолетовые лучи). Наиболее активно действует ионизирующая радиация, обладающая гораздо более высокой проникающей способностью. В результате возникают генные и различные типы хромосомных мутаций. Похожее воздействие на генетический материал оказывает также облучение потоками нейтронов и протонов. Ультрафиолетовые лучи обладают меньшей энергией, поэтому они оказывают воздействие лишь на поверхностные ткани. При этом образуются димеры тимидина, которые впоследствии станут причиной нарушения нуклеотидной последовательности в процессе репликации ДНК.

Первые индуцированные мутации были получены в 1925 г. отечественными микробиологами Г. А. Надсоном и Г. С. Филипповым в результате экспериментального облучения дрожжей «лучами радия» (ионизирующей радиацией). Это привело к заметному увеличению наследственных форм микроорганизма. В 1927 г. американский генетик Г. Меллер вызвал разнообразные мутации у дрозофил, воздействуя на них рентгеновскими лучами, при этом частота мутаций возрастала в сотни раз. Установлено, что у человека удваивается частота мутаций при получении ионизирующей радиации в дозе 0,5 - 1,5 Гр (50 - 150 рад.).

К сожалению, техногенные катастрофы последних лет, а также нарушения правил техники безопасности при использовании радиоактивных веществ и ядерных отходов в значительной степени увеличили риск радиационного облучения. В связи с этим вызывают интерес вещества, обладающие антимутагенной активностью, которые способны в значительной степени снижать вредное воздействие ионизирующей радиации. К таким веществам относятся радиопротекторы, главным образом содержащие серу аминокислоты - метионин, цистин, цистеин, а также ряд пуриновых и пиримидиновых производных (метилу-рацил, калия оротат, инозин, рибоксин). Физические мутагены широко используются селекционерами для индуцирования мутаций при выведении новых сортов растений. В качестве источника у-лучей в лабораторных условиях обычно используют радиоактивный кобальт (60Со).

Химические мутагены, должны обладать следующими свойствами: 1 - высокой проникающей способностью; 2 - свойством изменять коллоидное состояние хромосом и 3 - определенным действием на изменение гена или хромосомы. В зависимости отчдействия их подразделяют на две группы: мутагены, действующие только на реплицирующуюся ДНК (акридиновые красители и аналоги азотистых оснований), и мутагены, действующие как на реплицирующуюся, так и на покоящуюся ДНК (алкилирующие соединения - нитрозогуанидин, метилметансульфонат и этилметансуль-фонат).

Химические вещества, индуцирующие мутации, были обнаружены в 30-х годах XX в. в экспериментах с дрозофилой. Ими оказались йод, аммиак, этиленамин, формалин, азотистый иприт и др.

В последующие годы было обнаружено большое количество других химических мутагенов, а также вещества антимутагены, которые нейтрализуют или ослабляют воздействие мутагенов. Обычно антимутагены специфично действуют в отношении конкретного мутагена. Из наиболее известных можно назвать ненасыщенные жирные кислоты (особенно полиненасыщенные), тониновую кислоту, витамины, обладающие антиоксидантной активностью (витамины С, А, Е), катехин (содержащийся в чае, особенно зеленом, и кофе) и др.

Биологические мутагены — это, главным образом, вирусы, вызывающие наследственные изменения генетического материала у прокариот и эукариот. Кроме вирусов, мутации могут вызывать транспозируемые генетические элементы, а также микроорганизмы, выделяющие токсины (прежде всего плесневые грибы). Правда, в последнем случае имеет место не прямое воздействие биологического мутагена на генетический материал, а опосредованное — через выделяемые химические вещества.

Установлено, что эффект индивидуального действия отдельных мутагенов можно усилить, сочетая их с одновременным воздействием других факторов. Так, К. В. Ватти и М. М. Тихомирова дополнительно подвергали облученных рентгеновскими лучами дрозофил воздействию высокой температуры (+ 37° С) и обнаружили более высокую частоту мутаций по сравнению с вызываемыми только облучением. При этом сама по себе высокая температура не индуцирует мутации.

Значение мутаций. Мутации, так же как и рекомбинации, дают новые состояния генотипов. Однако, в отличие от последних, мутации приводят к образованию новых аллелей и даже генов. Следовательно, они являются причиной любого качественного изменения генофонда, что, согласно теории эволюции, определяет микро- и макроэволюционные процессы. Для хозяйственной деятельности человека мутации (особенно индуцированные) важны в качестве метода, позволяющего получить разнообразие племенного материала с последующим отбором наиболее ценных форм.

Тема 13. Генные мутации, их причины и последствия

Генные (точечные) мутации, или трансгенации представляют собой неопределяемые цитологическими методами химические изменения нуклеиновой кислоты в пределах отдельных генов. Эти изменения могут выражаться в нарушении пар нуклео-тидов и сдвиге рамки считывания. В результате при транскрипции появляется измененная тРНК и, соответственно, полипептид с иной последовательностью аминокислот при трансляции. Напоминаем, что именно определенная последовательность аминокислот определяет особую структурную укладку молекулы полипептида, что обеспечивает специфические свойства белка. Изменение последовательности нуклеотидов при генной мутации, таким образом, приводит к появлению иного белка с другими функциями. Генные мутации часто являются причиной наследственных болезней, связанных с изменением обмена веществ.

Наименьшая часть молекулы нуклеиновой кислоты, изменение которой приводит к появлению нового признака (или преобразованию уже существующего), называется мутоном. Установлено, что мутон соответствует паре нуклеотидов в двухцепочечной молекуле ДНК или одному нуклеотиду в одноцепочечной молекуле нуклеиновой кислоты у вирусов. Соответственно этому генные мутации, охватывающие один сайт генного локуса, называются односайтовыми, несколько - многоеайтовыми. В результате генных мутаций происходит изменение аллелей генов и их количество в генофонде популяции (и вида в целом) возрастает. Это приводит к множественному аллелизму. Напоминаем, что это понятие относится исключительно к генофонду, поскольку отдельная особь не может одновременно содержать более двух разных аллелей отдельного гена в гетерозиготном состоянии, а в гомозиготном состоянии оба аллеля одного гена одинаковы. Примером тому служит серия аллелей, определяющих окраску глаз у дрозофилы - красная (дикий тип), белая, вишневая, абрикосовая, эозиновая, цвета слоновой кости и т. д. (всего более десяти).

Генные мутации являются самыми распространенными - до 10% половых клеток у растений и животных имеют их. Однако вероятность мутации отдельного гена очень мала - в среднем 10 5 - 10~7, поэтому высокую относительную долю гамет, несущих измененный генетический материал, следует отнести к огромному количеству генов в геноме.

Как мы уже отмечали выше, генные мутации выражаются двумя способами: при изменении пар нуклеотидов и при сдвиге рамки считывания. Изменение нуклеотидной последовательности может быть в виде транзиции или трансверсии. В случае тран-зиции одно пуриновое основание в паре нуклеотидов заменяется на другое пуриновое, а пиримидиновое, соответственно, на другое пиримидиновое. Например:

При трансверсии, напротив, пуриновое основание замещается пиримидиновым, а пиримидиновое, соответственно, пурино-вым:

Мутации, сопровождаемые изменением или заменой оснований в нуклеиновой кислоте, составляют примерно 20% общего числа генных мутаций. Значительно чаще происходят мутации, обусловленные сдвигом рамки считывания. Их механизм состоит в выпадении имеющихся (делеция) или вставки лишних пар нуклеотидов.

Хромосомные мутации (перестройки, или аберрации) представляют собой внутрихромосомные изменения или межхромосомные обмены. Хромосомные перестройки встречаются только у эукариот, поскольку лишь они обладают дискретными линейными хромосомами. У прокариот и тем более вирусов генетический материал имеет иную структурную организацию (см. разделы, посвященные прокариотической клетке и вирусам). Они могут возникать как спонтанно, так и.под инициирующим воздействием мутагенов. В ходе любых хромосомных перестроек сначала происходит разрыв хромосомы, а затем осуществляется соединение фрагментов. Причем выделенные фрагменты либо удаляются и утрачиваются, либо встраиваются в ту же или в другую хромосому.

Тема 14. Внутрихромосомные мутации

Внутрихромосомные перестройки представляют собой различного типа структурные изменения в пределах одной хромосомы (рис. 392). Потеря участка хромосомы называется делецией (или нехваткой) - ABCDEFGH -> ABCEFGH (выделен утраченный ген). Впервые делецию одной из хромосом у дрозофилы обнаружил К. Бриджес (1917), причем это было первым открытием явления хромосомных мутаций вообще. В результате этой делеции у мух появляются вырезки края крыла. Нехватка концевого участка хромосомы называется дефишенси - ABCDEFGH -» ABCDEFG (выделен утраченный ген). Нехватки хромосом могут быть большими и малыми. Большие обычно летальны в гомозиготном состоянии (или гемизиготном состоянии, если отсутствует участок единственной Х-хромосомы у мужчин). Причина этого, по-видимому, состоит в том, что при делеции утрачивается слишком большое количество генов, определяющих развитие органов и реализацию жизненно важных функций организма. Жизнеспособность гетерозигот объясняется тем, что имеется возможность проявления генов, локализованных в неповрежденной гомологичной хромосоме.

У человека делеция в коротком плече пятой хромосомы в гетерозиготном состоянии служит причиной болезни «кошачьего крика». Это заболевание сопровождается характерным «мяукающим» криком младенцев, а также малым размером головы (микроцефалия) и умственной отсталостью. Больные дети очень редко доживают до 10 - 12 лет. Известны также и другие тяжелые заболевания, которые развиваются у человека при делеции хромосом (также в гетерозиготном состоянии).

Возникновение делеции связано с разрывами в хромосоме. Если это происходит не на конце, а в средней части хромосомы, то разорванные участки соединяются и хромосома укорачивается. Выпадение одновременно обоих концевых участков приводит к образованию кольцевой молекулы (напоминаем, что на каждом конце хромосом располагаются теломеры, которые, кроме других функций, также препятствуют «слипанию» концов хромосомы, как это имеет место у прокариот). Если из хромосомы выделяется крупный участок, то он, в свою очередь, может замкнуться в кольцо. Утраченные фрагменты хромосом Повторяющиеся участки образуют тандемы, которые могут быть прямыми, если последовательность генов в них идет в одном направлении -ABCBCDEFGH, или обращенными (инвертированные), если последовательность генов в повторяющихся участках противоположна -ABCCBDEFGH (рис. неизбежно разрушаются при делении клетки, поскольку они не обладают центромерами. Напоминаем, что центромеры являются местом инициации роста кинетохорных микротрубочек и, не имея их, участки хромосом любых размеров неспособны встраиваться в метафазную пластинку и, соответственно, распределяться по дочерним клеткам при анафазе.

Делеции можно обнаружить цитологическими методами -обычно по наличию петли, которая образуется при конъюгации гомологичных хромосом в зиготене профазы первого деления мейоза (рис. 393).

Дупликации (или повторы) представляют собой повторение какого-либо участка хромосомы. 394). Дупликация, расположенная на конце хромосомы, называется концевой - ABABCDEFGH. Многократные повторы (более двух раз) называются мультипликациями (или амплификациями) -ABCDCDCDEFGH (во всех примерах выделены повторяющиеся участки).

Примером фенотипического проявления дупликации может служить уменьшение размеров глаз у дрозофилы (в связи с уменьшением числа омматидиев в сложных фасеточных

глазах насекомого). В наибольшей степени уменьшение глаз проявляется у гомозиготных самок и самцов, поскольку мутация происходит в Х-хромосоме. Однако и у гетерозиготных самок глаза меньше дикого типа, поскольку наследование этого признака идет по принципу неполного доминирования.

Основной причиной появления дупликаций (и делеций тоже!) является разрыв хромосом. К этому могут привести самые разные факторы: ионизирующая радиация, химические мутагены, вирусы и др. Однако основной причиной разрывов и последующих мутаций генетики считают неравный кроссинговер. Он возникает при неправильной конъюгации гомологичных хромосом в фазе зиготены профазы первого деления мейоза.

Дупликации значительно менее опасны для жизнедеятельности организма, нежели делеций, поскольку здесь не происходит утраты генетической информации. Более того, повторы генов могут даже быть полезны. Например, парные гены определяют синтез полипептидов гемоглобина человека. Эти мутации весьма часты -примерно 10% генома мыши представляют собой повторяющиеся участки (значительная их часть остается в нетранскрибируемом гетерохромтатине).

Инверсии представляют собой внутрихромосомные перестройки, в процессе которых происходит поворот участка хромосомы на 180° - ABCDEFGH -> ABCFEDGH (выделен инвертированный участок - см. рис. 392). В зависимости от того, захватывается ли область центромеры, инверсии подразделяются на парацентрические (если центромера не включается в оборачиваемый участок хромосомы) и перицентрические (если центромера также разворачивается). Такие перестройки, как правило, происходят в средней части хромосом и не захватывают область теломеры. Видимо, это связано с тем, что теломера препятствует слипанию хромосом, а срединные участки, разорвавшись, демонстрируют высокую способность слипаться концами.

Часто инверсии приводят к летальному исходу в рецессивном состоянии. Кроме того, эти мутации подавляют кроссинговер у гетерозигот (точнее образовавшиеся в результате кроссинговера гетерозигот рекомбинации делают организм нежизнеспособным), что может указывать на наличие инверсий. У гомозигот инверсии не препятствуют кроссинговеру.

Цитологически инверсии обнаруживаются по наличию у гетерозигот характерных петель, которые возникают между гомологичными хромосомами (нормальной и измененной), в процессе конъюгации. В хромосоме может быть не одна, а две инверсии, перекрывающиеся полностью, частично или не перекрывающиеся вовсе. В случае одиночного кроссинговера при парацентрической инверсии образуется одна хроматида с двумя центромерами и одна без центромеры. Обе структуры утратятся в ходе анафазы, поэтому в результате мейоза образуются не четыре гаметы, а две гаметы.

При перицентрической инверсии (также у гетерозигот) перенос центромер не происходит и расхождение хромосом в анафазе не нарушается. Однако у части хромосом происходят делеции, что также уменьшает количество гамет с полным набором генов.

Тема 15.  Межхромосомные перестройки

Межхромосомные перестройки представляют собой одно- или двустороннее перемещение участков с одной хромосомы на другую, а также взаимодействие негомологичных хромосом. Взаимный (или реципрокный) обмен фрагментами между негомологичными хромосомами называется транслокациями (рис. 395). Это явление впервые было обнаружено Дж. Беллингом (1915) в опытах на бархатных бобах. Позднее К. Штерн (1926) выявил перенос фрагмента Y-хромосомы на Х-хромосому у дрозофил.

Схематично обмен генов при транслокации выглядит следующим образом: если одна хромосома имеет последовательность генов ABCDEFGH, а другая MNOPQR, то после реципрокного обмена последовательность генов в хромосомах будет MNOCDEFGH и ABPQR (выделены перемещенные гены). Приведенный случай демонстрирует обмен фрагментами одинаковой длины, однако также может происходить перенос неравных по длине участков (один меньше, а другой больше). При некоторых транслокациях возможен перенос фрагмента, содержащий центромеру, тогда появляется хромосома с двумя центромерами, а также фрагменты без центромер, которые впоследствии утратятся в процессе деления клетки.

Следствием транслокаций является изменение групп сцепления генов, т. е. гены, ранее находившиеся в разных хромосомах и, соответственно, в разных группах сцепления, при транслокациях оказываются сцепленными. Это приводит к тому, что гены негомологичных хромосом наследуются сцепленно. При этом жизнеспособными оказываются лишь те гаметы животных и споры растений, которые несут родительские сочетания хромосом. Нарушение групп сцепления делает возможным обнаружение этих мутаций генетическими методами.

Напоминаем, что в стадии зигонемы профазы первого деления мейоза гомологичные хромосомы (каждая из которых состоит из двух сестринских хроматид) притягиваются друг к другу и,

конъюгируя, образуют бивалент посредством синаптонемального комплекса (подробно об этом рассказывается в разделе,.посвященном мейозу). При этом важно помнить, что участки гомологичных хромосом, несущие аллели одинаковых генов, в биваленте располагаются один напротив другого, именно они и притягиваются друг к другу. Если произошла транслокация, то конъюгация хромосом происходит иначе. Все дело в том, что в результате взаимного обмена участками между негомологичными хромосомами у гетерозигот по транслокации притягиваются не только две гомологичные хромосомы, но также две другие, с одной из которых произошел обмен. Это происходит из-за того, что гомологичные участки в изменившихся группах сцепления оказываются во всех четырех хромосомах и они, как им и положено, взаимно притягиваются. Таким образом, по гомологичным участкам у гетерозигот по транслокациям конъюгируют не две, а четыре хромосомы. В результате этого образуются не биваленты (состоящие из двух d-хромосом), а квадриленты (состоящие из четырех d-хромосом). При этом конъюгирующие хромосомы образуют характерную фигуру в виде креста, которую можно визуально наблюдать в световом микроскопе. Транслокации подавляют кроссинговер.

В отличие от кроссинговера, когда обмениваются гомологичными участками гомологичные хромосомы, транслокации приводят к образованию хромосом с нарушенными (измененными) последовательностями не аллелей, а отдельных генов. В результате расхождения таких хромосом из шести возможных сочетаний четыре гаметы оказываются с нарушенными хромосомами (делениями или дупликациями) и лишь две из них с полноценными. Этим объясняется тот факт, что гетерозиготы по транслокациям часто бывают стерильными - большинство продуцируемых ими гамет дефектны.

Транспозиции представляют собой перемещение участка в пределах одной хромосомы, что приводит к изменению последовательности генов в группе сцепления, либо односторонний перенос этого участка в другую хромосому. Такие переносы осуществляются с участием подвижных генетических элементов, которые имеются как у прокариот, так и у эукариот. Открытие подвижных генетических элементов принадлежит Б. Мак-Клинтоку (1947), который изучал хромосомные разрывы у кукурузы.

Робертсоновские перестройки представляют собой слияние двух негомологичных хромосом, в результате чего образуется одна более крупная хромосома. Эти преобразования названы по имени У. В. Робертсона, объяснившего уменьшение числа хромосом возможным их слиянием. Полагают, что противоположный процесс - разделение хромосомы на две - встречается значительно реже.

Тема 16. Геномные мутации

Геномные мутации характеризуются изменением числа хромосом, которые могут быть некратными или кратными.

Некратное изменение числа хромосом в диплоидном наборе называется гетероплоидией, или анэуплоидией. Это может сопровождаться отсутствием одной из хромосом - моносомия по данной паре хромосом или всей пары гомологичных хромосом - нуллисомия. Наличие одной или нескольких лишних хромосом называется полисемией, которую, в свою очередь, подразделяют на трисомию, если одна хромосома лишняя, тетрасомию - при наличии двух лишних хромосом и т. д. Название в данном случае определяется количеством гомологичных хромосом, например, если к двум имеющимся добавляется одна лишняя, то это трисомия, если лишних две, то всего таких гомологичных хромосом четыре и нарушение называется тетрасомией и т. д. Все эти изменения отражаются и на фенотипе, так как сопровождаются либо недостатком, либо, соответственно, избытком генов. Причиной возникновения гетероплоидии является нарушение расхождения хромосом в процессе мейоза. Если гомологичные хромосомы или хроматиды не разошлись, то в одну из гамет попадут сразу две хромосомы, а в другую ни одной. Соответственно, при участии таких гамет в оплодотворении образуется зигота с измененным числом хромосом. Явление гетероплоидии впервые было обнаружено К. Бриджесом в опытах по изучению наследования сцепленных с полом признаков у дрозофилы.

Гетероплоидия возможна как у аутосом, так и у половых хромосом. Очень часто она сопровождается серьезными заболеваниями и даже может служить причиной летального исхода. В частности, моносомия (отсутствие одной из гомологичных хромосом) у спорофитов растений обычно летальна. У дрозофил моносомия по четвертой хромосоме приводит к появлению более мелких и менее фер-тильных мух. Однако моносомия по второй или третьей хромосомам у тех же мух вызывает летальный исход, что указывает на неравноценность расположенных в этих хромосомах генов. Воздействие полисомии на споры растений неодинаково. Так, в микроспорах гаметофит не развивается, а в мегаспорах лишняя хромосома не оказывает влияния на развитие женского гаметофита.

Неправильное расхождение хромосом возможно не только в процессе мейоза, но также и митоза (рис. 396). Дальнейшее деление таких клеток приводит к увеличению их числа. Результатом этого будет многоклеточный организм, часть клеток которого будет иметь измененное число хромосом и проявлять различные свойства. Нахождение в организме клеток одного типа с различными свойствами называется мозаицизмом. Относительная доля измененных клеток зависит от того, на какой стадии дробления произошло неправильное расхождение хромосом - чем это произошло раньше, тем больше будет измененных клеток в развивающемся организме. Тогда, как в случаях нарушения расхождения хромосом при мейозе, образуются гаметы, последующее участие которых в оплодотворении приведет к образованию организма, все клетки которого будут изменены.

Тема 17. Полиплоидия

Кратные изменения числа наборов хромосом выражаются в гаплоидии и полиплоидии. При гаплоидии все хромосомы в кариотипе представлены в единственном числе. Напомним, что у диплоидных организмов каждая хромосома имеет гомологичную пару с теми же генами, но, возможно, с другими аллелями этих генов. Следует указать, что изменение числа наборов хромосом далеко не всегда говорит о мутации. Многие исследователи вообще не считают мутациями хромосомные изменения. Например, у высших растений в обязательном порядке происходит закономерное чередование гаплоидного поколения (гаметофит) и диплоидного (спорофит, подробнее об этом говорится в разделе, посвященном высшим растениям). Известны гаплоидные формы у грибов и водорослей. У многих простейших (жгутиконосцы, споровики) первое деление зиготы представляет собой мейоз, в результате которого образуются гаплоидные клетки. Даже среди высокоорганизованных многоклеточных организмов могут иметься особи с гаплоидным набором хромосом (самцы перепончатокрылых - пчел, муравьев и др.). Наконец гаплоидные клетки (гаметы) образуются у всех организмов, размножающихся половым путем.

Индуцированное получение гаплоидных организмов имеет прикладное значение, поскольку в гаплоидных клетках легче дифференцировать полезные и вредные мутации. А дальнейший перевод гаплоидов в диплоиды позволяет получать растения с нужными качествами. Для получения индуцированных гаплоидных организмов используют различные методы: искусственное опыление пыльцой с ядрами, предварительно убитыми проникающей радиацией или пыльцой другого вида; задержкой Опыления (для стимуляции деления неоплодотворенной яйцеклетки). Изредка в семенах растений развивается два зародыша (по аналогии с животными их называют близнецами), один из которых является нормальным диплоидным, а второй - гаплоидным.

Полиплоидия приводит к кратному увеличению числа наборов хромосом. Полиплоидными считаются организмы, имеющие более двух наборов хромосом. При этом различают сбалансированные полиплоиды, содержащие четное количество наборов - 4n, 6n, 8п,10п и т.д., и несбалансированные с нечетным количеством наборов - Зп, 5п, 7п, 9п и т. д. При этом у несбалансированных полиплоидных организмов часто имеют место дефекты в процессе мейоза из-за невозможности правильной конъюгации нечетного количества хромосом и нарушений при их расхождении.

Как и гаплоидия, полиплоидия значительно более распространена у растений, особенно цветковых, где их доля составляет почти половину (большинство культурных растений полиплоидны). Для голосеменных растений полиплоидия нехарактерна.

Макронуклеусы гетероядерных простейших (инфузорий) высокополиплоидны. У многоклеточных животных полиплоидия всего организма встречается лишь у некоторых гермафродитов (например, у земляных червей) и у форм, размножающихся партеногенетически (некоторые чешуекрылые, жесткокрылые, полужесткокрылые, ракообразные, рыбы и земноводные). Кроме того, у многих животных имеет место полиплоидия клеток отдельных органов (например, печени млекопитающих, слюнных желез и мальпигиевых сосудов некоторых насекомых), что получило название эндополиплоидии.

Установлено, что климат влияет на степень распространенности полиплоидных организмов — их становится больше по мере приближения к арктическим и антарктическим широтам, а также в условиях высокогорья.

Увеличение числа одинаковых геномов называется автополиплоидией. Примером тому является многократное увеличение наборов хромосом в макронуклеусе инфузорий (более тысячи раз). Автополиплоидия может возникать спонтанно и искусственно. Спонтанная может происходить в случаях нарушений расхождения хромосом в процессе мейоза при спорогенезе. Образовавшиеся в результате этого не гаплоидные, а диплоидные споры впоследствии продуцируют также диплоидные гаметы. Если плоидность увеличивается в соматических клетках, то это приводит к появлению мозаицизма, когда в организме одновременно присутствуют и диплоидные и полиплоидные клетки. Причиной этому может быть репликация хромосом, которая не сопровождается последующим разделением клеток.

Индуцированное увеличение плоидности вызывает живой интерес селекционеров, поскольку позволяет получить высокопродуктивные растения. В отличие от гаплоидных (которые имеют меньшие размеры, нежели диплоиды), полиплоидные формы высших растений имеют большие размеры. Однако увеличение плоидности приводит к росту продуктивности лишь до определенных пределов, превышение которых может привести к обратному результату -появлению более слабых растений. Обычно для этого используют вещества, препятствующие расхождению d-хромосом, например, колхицин, который способен связываться с тубулином и блокировать тем самым полимеризацию необходимых для образования веретена деления микротрубочек. Экспериментально можно добиться появления триплоидности у тритонов, если воздействовать на яйца аномально высокой или, наоборот, низкой температурой.

Наличие нескольких наборов хромосом вносит определенные изменения в процессе мейоза. Напомним, что обязательным этапом этого процесса является конъюгация гомологичных хромосом с образованием бивалентов (см. раздел, посвященный мейозу). Однако у полиплоидных организмов гомологичных хромосом не две, а больше (пропорционально кратности генома). В результате этого возникают не биваленты, а, например, квадриленты (если геном тетраплоиден). У несбалансированных полиплоидных форм t гораздо чаще проявляются нарушения мейоза, из-за чего они почти всегда оказываются стерильными. Это обстоятельство, безусловно, вредное для растения, может оказаться весьма полезным для потребительских нужд человека. В качестве примеров можно привести триплоидные бананы с плодами без семян или искусственно полученные триплоидные арбузы (также лишенные косточек).

В отличие от автополиплоидных организмов, у аллополипло-идных умножается геном не одного вида, а разных. Они возникают в результате гибридизации различных видов и родов - отдаленной гибридизацией. Полученные при этом гибриды с разными наборами хромосом называются отдаленными гибридами, а их полиплоидные формы, соответственно, являются аллополип-лоидами. Полиплоидные отдаленные гибриды также могут быть бесплодными, но это случается реже, чем у автополиплоидных. В начале 20-х годов XX в. отечественный цитогенетик Г.Д. Карпеченко впервые получил плодовитый межродовой гибрид, скрещивая редьку с капустой. Оба скрещиваемых растения имеют в диплоидном наборе по 18 хромосом (в гаплоидном, соответственно, по 9). Спорофитное поколение гибрида, названного рафанобрасси-кой, имело в соматических клетках 36 хромосом, половина из которых редечные и половина капустные. Фенотип рафанобрассики совмещал признаки обоих родителей, но, к сожалению, в неприемлемом для сельского хозяйства сочетании, поскольку побег был близок к редьке, а корень - к капусте. Поэтому, несмотря на грандиозный научный успех, этот гибрид не имел потребительской ценности и не получил хозяйственного распространения.

Хромосомные болезни человека. У человека известно большое количество наследственных заболеваний. Многие из них вызваны изменением численности хромосом (как половых, так и аутосом). К сожалению, у новорожденных они встречаются очень часто. В частности, из каждых 1000 новорожденных (имеются в виду живые!) 3-4 имеют хромосомные нарушения. Причиной 35 - 40% случаев врожденных пороков развития «виноваты» именно такие мутации. К счастью, далеко не все эмбрионы с хромосомными нарушениями благополучно рождаются - в среднем из-за них происходит 40% спонтанных абортов, а также 6% всех мертворожденных. Вызывает тревогу, что в последнее время, несмотря на достижения науки, доля детей с хромосомными аномалиями не только не уменьшается, а, наоборот, прогрессивно возрастает. Это связано с воздействием химических веществ, проникающей радиации, курением, алкоголизмом родителей и многими другими факторами. Обычно проявившийся синдром называют по имени исследователя, который первым его описал. Наиболее распространенные заболевания представлены в таблице

Таблица: Хромосомные болезни человека

Тема 18. Классификация наследственной патологии

Известное к настоящему времени число наследственных признаков и болезней превышает более 10 тыс., и оно постоянно увеличивается. Описываются новые, ранее неизвестные наследственные синдромы и заболевания. В рамках уже известных клинических синдромов выделяют различные по механизму возникновения нозологические формы.

Еще один источник роста числа наследственных заболеваний — это широко распространенные заболевания неинфекционной этиологии, к которым относятся атеросклероз, гипертоническая болезнь, бронхиальная астма, язвенная болезнь, злокачественные новообразования, псориаз, ряд психических и многие другие заболевания. Современные методы генетического анализа позволяют среди заболеваний, обусловленных наследственным предрасположением, выделять моногенные формы, т.е. заболевания, обусловленные мутацией одного гена. В связи с этим необходима разработка рациональной классификации наследственных болезней.

Первые классификации наследственных болезней опирались главным образом на клинические особенности определенных групп патологий. По данной классификации выделяли, например, «наследственные болезни скелета», «наследственные болезни обмена», «наследственные болезни желудочно-кишечного тракта» и т.д. Поскольку одной из отличительных особенностей наследственного заболевания является вовлеченность в него многих органов и систем, использование чисто клинического (т.е. описательного) подхода не позволяет избежать ошибок классификации. Например, аутосомно-доминантный синдром «рука—сердце» в зависимости от ведущего в клиническом отношении симптома может диагностироваться, как «лучевая косорукость», и, следовательно, будет отнесен в рамках чисто клинической классификации в группу «поражения скелета». Вместе с тем у другого больного с идентичной мутацией (например, у брата описанного пациента) ведущим в клинической картине заболевания может быть поражение сердца при минимальной аномалии костной системы (в виде незначительной гипоплазии большого пальца). Таким образом, второй больной попадает в группу наследственных заболеваний «поражения сердечно-сосудистой системы».

Содержательным является собственно генетический подход к классификации наследственных болезней. В основе подобных классификаций лежат генетические различия, например тип мутант-ных клеток (либо соматические, либо половые), или различные типы наследования и т.д.

В настоящее время известны несколько классификаций наследственных болезней.

В основу классификации наследственных болезней, предложенной академиком Н. П. Бочковым (1984), положен критерий удельного веса наследственности и влияния среды в возникновении, особенностях развития и исходах заболеваний.

С учетом этого критерия выделяют четыре группы заболеваний.

I группа — собственно наследственные болезни (моногенные и хромосомные). Причиной их являются мутации. Проявления мутаций практически не зависят от среды, т.е. есть болезнь или ее нет, зависит только от наличия или отсутствия мутации. К этой группе болезней относятся, например, многие врожденные нарушения обмена: фенилкетонурия, мукополисахаридозы, галактоземия; нарушения синтеза структурных белков: болезнь Марфана, несовершенный остеогенез; наследственные нарушения транспортных белков: гемоглобинопатии, болезнь Вильсона—Коновалова; хромосомные болезни: болезнь Дауна, синдром Шерешевского —Тернера и др.

II группа — наследственные болезни, обусловленные мутацией, действие которой проявляется только при воздействии на организм специфического для мутантного гена фактора внешней среды. К данной группе относятся такие болезни, как печеночная пор-фирия, некоторые фармакогенетические реакции (длительная остановка дыхания при назначении суксаметония пациентам с вариантом псевдохолинестеразы) и экогенетические болезни (фа-визм).

III группа — болезни, возникновение которых в существенной мере определяется факторами среды. Они объединяют большинство широко распространенных заболеваний, особенно болезней зрелого и преклонного возрастов. Наиболее часто и наиболее тяжело заболевания развиваются у предрасположенных к ним индивидуумов. Примерами болезней этой группы являются гипертоническая болезнь, онкологические болезни, психические болезни.

Между II и III группами нет резкой границы, и их часто объединяют в группу болезней с наследственной предрасположенностью, различая моногенно или полигенно детерминированную пред-расположе н ность.

IV группа — болезни, вызываемые исключительно факторами внешней среды (травмы, ожоги, отморожения, особо опасные инфекции и т.д.). Но и при этих заболеваниях генетические факторы определяют особенности клинического течения, эффективность терапии, спектр возникающих осложнений, скорость выздоровления, объемы компенсаторных реакций, исходы заболевания и т.д.

Другая широко используемая классификация основана на различиях первичного патогенетического механизма возникновения наследственных заболеваний.

С этих позиций всю наследственную патологию можно разделить на пять групп:

1) генные болезни. К этой группе относятся заболевания, вызываемые генными мутациями. Они передаются из поколения в поколение и наследуются по законам Менделя;

2) хромосомные болезни. Это заболевания, возникающие в результате хромосомных и геномных мутаций;

3) болезни, обусловленные наследственной предрасположенностью (мультифакториальные болезни). Это заболевания, возникающие в результате соответствующей генетической конституции и наличия определенных факторов внешней среды. При воздействии средовых факторов реализуется наследственная предрасположенность;

4) генетические болезни, возникающие в результате мутаций в соматических клетках (генетические соматические болезни), группа выделена совсем недавно. К ней относятся некоторые опухоли, отдельные пороки развития, аутоиммунные заболевания;

5) болезни генетической несовместимости матери и плода. Развиваются в результате иммунологической реакции организма матери на антиген плода.

Тема 19. Составление родословной. Генетический анализ родословной. Практическая работа: составление родословной.

Составление родословной начинается со сбора сведений о семье, и прежде всего со сбора сведений о пробанде — индивиде, который является предметом интереса исследователя (врача, педагога). Чаще всего это больной или носитель изучаемого признака. Однако за медико-генетической консультацией могут обращаться и здоровые индивиды. В этом случае используется термин «консультирующийся». В графическом изображении родословной про-банд отмечается соответствующим знаком и стрелкой, которая идет снизу вверх и слева направо. Дети одной родительской пары (братья и сестры) называются сибсами. Если сибсы имеют только одного общего родителя, они называются полусибсами. Различают единоутробных (общая мать) и единокровных (общий отец) сибсов. Семьей в узком смысле называют родительскую пару и их детей (ядерная семья), но иногда и более широкий круг кровных родственников. В последнем случае лучше использовать термин «род».

Обычно родословная собирается в связи с изучением одного или нескольких заболеваний (признаков). Врач или генетик всегда интересуется каким-то конкретным заболеванием или признаком.

В зависимости от цели исследования родословная может быть полной или ограниченной; она может отражать либо клинические признаки, либо генетический статус членов родословной. В любом случае нужно стремиться к наиболее полному составлению родословной по восходящему, нисходящему и боковым направлениям. Чем больше поколений вовлекается в родословную, тем больше информации она может содержать. Однако ее обширность может обусловить появление в ней ошибочных данных. Для уточнения сведений привлекаются различного рода медицинская документация, фотографии родственников, результаты дополнительных исследований. Чем больше глубина и широта генеалогического поиска, тем ценнее и надежнее получаемая информация.

Для наглядности собранные данные изображают в виде определенных символов, некоторые из которых представлены на рис. IX. 1.

Под «клинической» родословной понимают отображение наследования конкретного заболевания или нескольких заболеваний. Максимальное число заболеваний (признаков) в одном символе, т.е. у одного индивида, в графическом изображении не должно превышать четырех нозологических форм или признаков. Если клиническая родословная посвящена анализу только одного конкретного заболевания, то обозначения В, О соответствуют изображению больного мужского пола и больной женского пола. Если в клинической родословной прослеживаются два заболевания, например гипертоническая болезнь и ожирение, то обычно используют следующие обозначения: каждый символ делят на две равные части, при этом больные первым заболеванием (гипертонической болезнью) обозначаются Ш, €), а больные с ожирением как Л, €). В данной родословной символ В обозначал бы индивида мужского пола, страдающего и гипертонической болезнью, и ожирением одновременно.

В некоторых случаях для отображения в родословной различных заболеваний используют различающиеся виды штриховки элементов (рис. IX.2). Графическое изображение родословной дополняется обязательными разделами: «Условные обозначения» и «Легенда родословной».

Условные обозначения — это перечень символов, использованных при графическом представлении родословной. Как правило, применяют стандартные значки-символы (рис. IX. 1). Однако в зависимости от задач, целей и особенностей родословных составитель вправе использовать оригинальные (собственные) обозначения с обязательным их объяснением, чтобы исключить возможность неправильных толкований данных.

Для пояснения принципов обозначения и составления родословных приведены два примера (рис. IX.2 и IX.3).

Легенда родословной является обязательным элементом описания родословной. Она включает:

1) подробное описание каждого члена родословной, сведения о котором обязательны или существенны для понимания характера наследования заболевания (признака) или особенностей клинического проявления;

2) перечень источников медицинских и других сведений с содержательной информацией;

3) указание на характер патологического процесса или его локализацию (например, у некоторых членов родословной диагностирована изолированная злокачественная опухоль желудка, у других — множественные неоплазии);

4) указание на время начала заболевания и особенности течения;

5) указание на возраст и причину смерти;

6) описание методов диагностики и идентификации (например, качественный или количественный характер описываемого признака).

Таким образом, «Легенда родословной» — это информация о членах родословной с подробным изложением любых, но обязательно существенных для анализа сведений.

Поколения обозначаются римскими цифрами сверху вниз, обычно они ставятся слева от родословной. Последнее поколение предков, по которому собрана информация, обозначается как I поколение. Арабскими цифрами нумеруются все элементы одного поколения (весь ряд) слева направо, последовательно. Братья и сестры располагаются в родословной в порядке рождения. Таким образом, каждый член родословной имеет свои координаты, например в родословной, представленной на рис. IX.2, дедушка пробан-да по материнской линии — П-З, болен нейрофиброматозом.

Все индивиды одного поколения должны располагаться строго в один ряд. «Подвешивание» символов между рядами поколений является грубой ошибкой. Если родословная обширна, то поколения можно располагать не горизонтальными рядами, а концентрическими кругами (рис. IX.4). В родословной важно отмечать лично обследованных на присутствие признака заболевания или заболевания.

Исследователь должен стремиться к получению объективного первичного материала, который кладется в основу статистического и генетического анализа.

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ РОДОСЛОВНОЙ

Основной целью изучения генеалогических данных является установление генетических закономерностей, связанных с анализируемым заболеванием или признаком.

Для обнаружения наследственного характера признака (болезни) и установления типа наследования используются различные методы статистической обработки полученных данных.

Закономерностям наследования, открытым Менделем, подчиняются только те наследственные заболевания, причиной которых (этиологическим фактором) является мутация одного гена. В зависимости от хромосомной локализации и характеристик гена различают:

аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный типы наследования, когда ген расположен в одной из 22 пар аутосом (неполовых хромосом);

Х-сцепленный доминантный и рецессивный типы наследования, когда ген расположен в Х-хромосоме;

Y-сцепленное (голандрическое) наследование, когда ген расположен в Y-хромосоме;

митохондриальное (цитоплазматическое) наследование, когда мутация происходит в геноме митохондрий.

Важно понять, что в некоторых случаях расчеты соотношения числа больных и здоровых в одной конкретной семье могут дать неправильное представление о типе наследования. Это бывает обусловлено главным образом случайным характером распределения хромосом в процессе гаметогенеза. В конкретной семье соотношение больных и здоровых детей может значительно отличаться от теоретически ожидаемых соотношений, характерных для определенного типа наследования. Однако характер родословной, особенности передачи заболевания (признака) в поколениях, соответствие критериям наследования того или иного типа позволяют сделать определенный вывод о типе наследования патологии (признака) в конкретной семье.

Тема 20. Аутосомно – доминантный тип наследования заболеваний

Если заболевание обусловлено редким аутосомно-доминантным геном, то абсолютное большинство больных в популяции рождаются в браках между пораженным и здоровым супругом. В этом случае один из родителей гетерозиготен по аутосомно-доминант-ному гену (Аа), а другой гомозиготен по нормальному аллелю (аа). В таком браке возможны след щие варианты генотипов у потомства (рис. IX.5).

Каждый будущий ребенок вне зависимости от его пола имеет 50 %-ную вероятность получить как ген А (и, следовательно, быть пораженным), так и «нормальный» ген а и быть здоровым. Таким образом, отношение числа здоровых детей в потомстве к числу пораженных равно 1:1 и не зависит от пола ребенка. 

На сегодняшний день описано более 2500 аутосомно-доминан-тных признаков человека. Наиболее часто в клинической практике встречаются следующие моногенные заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования: семейная гиперхолестеринемия, гемохроматоз, синдром Марфана, нейрофиброматоз 1 -го типа (болезнь Реклингхаузена), синдром Элерса—Данло, миотоническая дистрофия, ахондроплазия, несовершенный остеогенез и другие. На рис. IX.6 изображена родословная, характерная для аутосом-но-доминантного типа наследования.                                                                                              

п Типичным римером ауто-сомно-доминантного заболевания является синдром Марфана —

генерализованное поражение соединительной ткани. Больные с синдромом Марфана высокого роста, у них длинные конечности и пальцы, характерные изменения скелета в виде сколиоза, кифоза, искривления конечностей. Часто поражается сердце, характерным признаком является подвывих хрусталика глаза. Интеллект таких больных обычно сохранен.

При некоторых аутосомно-доминантных заболеваниях наблюдаются случаи пропуска, или «проскакивания», поколения, т.е. индивид имеет пораженного родителя и больного потомка, а сам остается здоровым (рис. IX.7).

Доминантно наследуемые заболевания характеризуются широким клиническим полиморфизмом даже среди родственников одной семьи. Например, при синдроме Марфана у одного больного могут наблюдаться незначительные нарушения опорно-двигательного аппарата, слабая степень миопии, в то время как у другого — выраженные деформации грудной клетки, поражение суставов, отслойка сетчатки и аневризма аорты.

Больные с аутосомно-доминантными формами патологии часто социально адаптированы, могут иметь детей, но в будущем для каждого их ребенка существует 50 %-ный риск иметь аналогичное заболевание.

Однако существуют и такие аутосомно-доминантные заболевания, при которых репродуктивная функция либо снижена, либо нарушается полностью.

Таблица: Частота некоторых аутосомно-доминантных заболеваний и удельный вес новых случаев

Значительная часть пациентов с подобными заболеваниями являются новыми мутантами, т. е. они получили патологический ген от одного из фенотипически нормальных родителей, в половых клетках которого произошла мутация. Новая мутация — довольно распространенное явление для аутосомно-доминантных, тяжело протекающих заболеваний (табл. IX. 1). Примером может служить ахондроплазия — тяжелое поражение скелета с выраженным укорочением конечностей и увеличенным размером головы (псевдогидроцефалия). При этом у 80 % больных заболевание регистрируется как спорадический случай, являющийся следствием мутации, возникшей в зародышевых клетках одного из родителей. Очень важно идентифицировать подобные случаи (новой мутации), так как риск рождения следующего больного ребенка в данной семье не превышает популяционный.

В целом основными признаками, позволяющими заподозрить аутосомно-доминантный тип наследования заболевания, являются следующие:

1) заболевание проявляется в каждом поколении без пропусков. Исключения составляют случаи новой мутации или неполной пенетрантности (проявляемости) гена;

2) каждый ребенок родителя, больного аутосомно-доминантным заболеванием, имеет 50 %-ный риск унаследовать это заболевание;

3) лица мужского и женского пола поражаются одинаково часто и в одинаковой мере;

4) наблюдается «вертикальный» характер передачи заболевания в родословной, т. е. больной ребенок имеет больного родителя;

5) непораженные члены семьи свободны от мутантного гена, и в этой связи риск рождения больного ребенка сопоставим с частотой мутации.

Тема 21. Аутосомно-рецессивный тип наследования заболеваний

Аутосомно-рецессивные заболевания проявляются только у гомозигот, которые получили по одному рецессивному гену от каждого из родителей. Заболевание может повторяться у сибсов про-банда, но иногда встречается и в боковых ветвях родословной. Характерным для аутосомно-рецессивных заболеваний является брак типа АахАа (оба родителя здоровы, но являются носителями мутантного гена) (рис. IX.8).

Вероятность рождения больного ребенка (аа) в браке двух гетерозиготных носителей мутантного гена составляет 25 %. Дети с рецессивными заболеваниями имеют, как правило, фенотипически здоровых родителей, и только после рождения больного ребенка ретроспективно можно установить генотип родителей и определить прогноз для будущих детей. Пример родословной с аутосомно-ре-цессивным типом наследования патологии приведен на рис. IX.9.

В популяции встреча двух носителей редкого аутосомно-рецессивного гена — нечастое событие, однако вероятность его значительно возрастает в случае родства супругов. Именно поэтому рецессивные заболевания часто проявляются в кровнородственных браках (рис. IX. 10).

По аутосомно-рецессивному типу наследуется абсолютное большинство наследственных заболеваний обмена веществ (ферментопатий). Наиболее частыми и значимыми в клиническом отношении являются такие болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования, как муковисцидоз (кистофиброз поджелудочной железы), фенилкетонурия, адреногенитальный синдром, многие формы нарушения слуха или зрения, болезни накопления.

На сегодняшний день известно более 1600 аутосомно-рецес-сивных заболеваний. Основные методы их предупреждения — медико-генетическое консультирование семей и дородовая диагностика (в случае заболеваний, для которых разработаны методы внутриутробной диагностики). Аутосомно-рецессивные болезни формируют значительную часть сегрегационного генетического груза за счет высокой частоты патологического аллеля в популяции.

Таблица: Частота некоторых аутосомно-рецессивных заболеваний среди новорожденных и распространенность гетерозиготного носительства

Для возникновения редких аутосомно-рецессивных заболеваний характерны следующие условия:

1) родители больного ребенка, как правило, здоровы;

2) мальчики и девочки заболевают одинаково часто;

3) повторный риск рождения ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием составляет 25 %;

4) отмечается «горизонтальное» распределение больных в родословной, т. е. пациенты чаще встречаются в рамках одного сиб-ства;

5) наблюдается увеличение частоты больных детей в группах родителей, связанных родством, причем чем реже аутосомно-ре-цессивное заболевание встречается в популяции, тем чаще больные происходят из кровнородственных браков.

Продолжение элективного курса «Изменчивость»

Тема 22.  X- сцепленное наследование

Гены, локализованные в половых хромосомах, обозначают как сцепленные с полом. Они по-разному распределяются у мужчин и женщин. Сцепленные с полом гены могут располагаться как на X, так и на Y-хромосоме. Однако в клинической генетике практическое значение имеют Х-сцепленные заболевания, т. е. такие, когда патологический ген расположен на Х-хромосоме.

Распределение Х-сцепленного признака зависит от распределения Х-хромосомы, несущей аномальный ген. Учитывая, что у женщин имеется две Х-хромосомы, а у мужчин одна, возможны следующие варианты генотипов: у мужчины — XAY, XaY, у женщины — ХАХА, ХАХа, ХаХа.

Рецессивный Х-сцепленный тип наследования заболевания

Х-сцепленное рецессивное заболевание (или признак) всегда проявляется у мужчин, имеющих соответствующий ген, а у женщин — только в случаях гомозиготного состояния (что наблюдается крайне редко). Примером Х-сцепленного рецессивного заболевания является гемофилия А, характеризующаяся нарушением свертываемости крови вследствие дефицита VIII фактора — антигемофильного глобулина А. Родословная больного с гемофилией представлена на рис. IX. 11.

Клинически заболевание проявляется частыми длительными кровотечениями даже при небольшом ранении, кровоизлияниями в органы и ткани. Частота заболевания составляет 1 на 10 ООО новорожденных мальчиков. Используя приведенные выше обозначения, можно определить все возможные генотипы в потомстве больного мужчины и здоровой женщины (рис. IX. 12).

Согласно схеме все дети будут фенотипически здоровы, но ге-нотипически все дочери являются носителями гена гемофилии.

Если  женщина — носитель гена гемофилии, выйдет замуж за здорового

мужчину, возможны следующие варианты генотипов потомства (рис. IX. 13).

Дочери в 50 % случаев будут носителями патологического гена, а для сыновей существует 50 %-ный риск быть больным гемофилией.

Таким образом, основными признаками Х-сцепленного рецессивного наследования являются следующие:

1) заболевание встречается в основном у лиц мужского пола;

2) признак (заболевание) передается от больного отца через его фенотипически здоровых дочерей половине его внуков;

3) заболевание никогда не передается от отца к сыну;

4) у носителей иногда выявляются субклинические признаки патологии.

Доминантный Х-сцепленный тип наследования заболевания

В отличие от заболеваний с Х-сцепленным рецессивным типом наследования заболевания с Х-сцепленным доминантным типом наследования встречаются в 2 раза чаще у женщин, чем у мужчин. Главная характеристика Х-сцепленного доминантного наследования заключается в том, что больные мужчины передают аномальный ген (или заболевание) всем своим дочерям и не передают его сыновьям. Больная женщина передает Х-сцепленный доминантный ген половине своих детей независимо от пола (рис. IX. 14).

Особенности распределения больных в родословной зависят от пола пораженного родителя

.

Основными признаками Х-сцепленного доминантного типа наследования являются следующие:

1) болезнь встречается у мужчин и женщин, но у женщин в два раза чаще;

2) больной мужчина передает мутантный аллель только своим дочерям, а не сыновьям, поскольку последние получают от отца Y-хромосому;

3) больные женщины передают мутантный аллель половине своих детей независимо от пола;

4) женщины в случае болезни страдают менее тяжело (они ге-терозиготы), чем мужчины (являющиеся гемизиготами).

В норме гемизиготными являются гены, локализованные в половых хромосомах у гетерогаметного пола, т. е. пола, который образует различные типы половых клеток. Гемизиготность возникает также в результате анеуплоидии или делеции, когда в генотипе сохраняется только один из пары аллельных генов, который может проявиться как рецессивная мутация.

К заболеваниям, характеризующимся Х-сцепленным доминантным наследованием, относятся витамин-Д-резистентный рахит (рахит, не поддающийся лечению обычными дозами витамина Д), рото-лице-пальцевый синдром (множественные гиперплазирован-ные уздечки языка, расщелины губы и нёба, гипоплазия крыльев носа, асимметричное укорочение пальцев) и другие болезни.

Х-сцепленные рецессивные заболевания

Одной из самых частых и тяжелых форм наследственных заболеваний с Х-сцепленным наследованием является псевдогипертрофическая мышечная дистрофия Дюшенна, относящаяся к группе нервно-мышечных заболеваний. Впервые она была описана в 1868 г. Частота ее составляет 1:3000 —5000 мальчиков.

Заболевание обусловлено нарушением синтеза белка дистро-фина, ген которого локализован в коротком плече Х-хромосомы.

Основная симптоматика заболевания — прогрессирующее нарастание дистрофических изменений мышц с постепенным обездвиживанием больного. У детей до трехлетнего возраста диагностировать заболевание достаточно сложно. Известно, что эти дети несколько отстают в моторном развитии на первом году жизни, позже, чем в норме, начинают сидеть, ходить. Классическая картина заболевания проявляется у детей 3 — 5 лет. Одним из первых признаков является уплотнение икроножных мышц и постепенное увеличение их объема за счет разрастания соединительной и жировой ткани (псевдогипертрофия). Уже в ранней стадии болезни у детей возникают затруднения при вставании с пола, с корточек. Постепенно процесс распространяется на плечевой пояс, мышцы спины, а затем и на проксимальные отделы рук. В конечной стадии слабость мышц может распространяться на мышцы лица, шеи, глотки.

В развитой стадии болезни имеются такие характерные симптомы, как «утиная» походка, мышечные контрактуры. Псевдогипертрофии могут развиваться также и в ягодичных и дельтовидных мышцах, мышцах языка и живота. Очень часто страдает сердечная мышца. Выявляются нарушения сердечного ритма, расширение границ сердца, изменения ЭКГ. Острая сердечная недостаточность — наиболее частая причина смерти. Примерно у 50 % детей отмечается снижение интеллекта — от пограничных состояний до выраженной дебильности. Погибают больные, как правило, на третьем десятилетии жизни, а к 14—15 годам они обычно обездвижены.

Другим примером заболевания, гены которого локализованы на Х-хромосоме, является ангидротическая эктодермальная дисп-лазия. Все симптомы этого заболевания представляют собой результат генетически обусловленного поражения наружного зародышевого листка — эктодермы и соответственно всех его производных. В связи с этим для синдрома характерна выраженная гипоплазия (врожденное недоразвитие) потовых желез, вследствие чего у больных резко нарушено потоотделение. Снижение потоотделения сопровождается развитием гипертермии (повышенной температуры тела), что может являться причиной гибели больного или нарушения умственного развития. В меньшей степени поражены и другие железы внешней секреции (сальные, слезные, пищеварительные и др.). Характерными являются аномалии зубов (отсутствие зубов или их деформация), а также волос (тонкие, редкие волосы). Строение лица отличается особенностями: большой лоб с выступающими надбровными дугами, запавшая переносица, гипоплазия крыльев носа, полные губы, запавшие щеки, деформированные ушные раковины. Кожа сухая, тонкая.

Тема 23. Y-сцепленное, или голандрическое, наследование

Длительное время полагали, что Y-хромосома содержит только гетерохроматизированные, т.е. генетически неактивные, участки. Вместе с тем исследования по клинической цитогенетике показали, что, если в кариотипе содержится хотя бы одна Y-хромосома, организм развивается по мужскому типу даже в случаях XXXXY-кариотипа. Это свидетельствует о наличии в Y-хромосоме генетических факторов, определяющих мужской пол.

В настоящее время в Y-хромосоме выявлена локализация около 20 генов, в том числе генов, детерминирующих развитие семенников, отвечающих за сперматогенез, контролирующих интенсивность роста, определяющих оволосение ушной раковины, средних фаланг кистей, и некоторые другие признаки. Признак, ген которого локализован в Y-хромосоме, передается от отца всем мальчикам, и только мальчикам. Патологические мутации, обусловливающие нарушения формирования семенников или сперматогенеза, не наследуются в связи со стерильностью их носителей. Пример родословной с Y-сцепленным типом наследования представлен на рис. IX. 16.

 Тема 24. Митохондриальная, или цитоплазматическая, наследственность

Митохондриальный геном представлен в виде кольцевой двунитевой молекулы ДНК, содержащей около 17 тыс. пар оснований.

На сегодняшний день известен целый ряд мутаций митохондриальной ДНК, вызывающих различные заболевания.

Поскольку митохондрии наследуются ребенком от матери с цитоплазмой овоцитов, все дети больной женщины унаследуют заболевание независимо от пола ребенка. Пораженные девочки, выходя замуж, будут рожать только больных детей, в то время как у больных мужс кого пола все дети будут свободны от данного заболевания (рис. IX. 17).

По митохондриальному типу наследуются атрофия зрительного нерва Лебера, митохондриальная миоэнцефалопатия, синдром Лея, болезнь Кернса—Сейра и некоторые другие заболевания. В настоящее время описано более 10 различных заболеваний, при которых обнаружены мутации митохондри-альной ДНК. Поскольку изменения митохондриального генома приводят к нарушениям пируватдегидрогеназного комплекса, дефектам ферментов дыхательной цепи, бета-окисления и цикла Кребса, в клинической картине митохондриальных заболеваний ведущими являются тяжелые поражения ЦНС, органов зрения, сердца и мышц. проявляющийся у мальчиков недоразвитием наружных половых органов, крипторхизмом или гипоспадией, а у больных девочек — недоразвитием яичников, пороками развития матки и влагалища. Характерным для синдрома является разнообразная патология почек.

Тема 25. Количественное нарушение аутосом

Синдром Дауна (болезнь Дауна) впервые был описан в 1866 г. английским педиатром Л.Дауном, но только в 1959 г. французским генетиком и врачом Дж.Леженом было доказано, что это заболевание хромосомной природы, результат трисомии по хромосоме 21.

Частота этого синдрома составляет 1:700 — 800 новорожденных.

В подавляющем большинстве случаев (до 94 %) у больных обнаруживается простая трисомия 21 (рис. Х.З) (кариотип-47, XX (XY) +21). Около 4% случаев обусловлены транслокационной формой, и в 2 % случаев выявляется мозаицизм.

Дети с синдромом Дауна рождаются с умеренно выраженной пренатальной гипоплазией, средняя масса тела при рождении составляет 3167 г (в норме 3409 г). Течение беременности часто сопровождается токсикозом, угрозой выкидыша. Продолжительность беременности обычно не отличается от нормы.

Диагноз этого заболевания обычно не сложен и основывается на характерных сочетаниях морфологических, функциональных особенностей и результатов цитогенетического исследования.

Минимальными диагностическими признаками являются:

1) умственная отсталость,

2) мышечная гипотония,

3) плоское лицо,

4) монголоидный разрез глазных щелей,

5) трисомия по 21-й хромосоме.

Клинические проявления трисомной и транслокационной форм болезни Дауна совершенно идентичны. В отношении мозаичной формы существует общее мнение, что у этих пациентов наблюдается

большой клинический полиморфизм, варьирующий от почти нормального фенотипа до полной клинической картины синдрома. Эти отличия частично объясняются процентом трисомных клеток, однако прямой зависимости между процентом клеток с добавочной хромосомой 21 и степенью умственного развития нет.

Хорошо известно, что дети с этим синдромом (трисомная форма) чаще рождаются у женщин старше 35 лет. Причины такой зависимости на сегодня до конца не ясны.

Зависимость частоты рождения детей с синдромом Дауна от возраста матери показана на графике (рис. Х.4).

Транслокационные формы, аоборот, чаще встречаются у молодых родителей. Мозаичные формы встречаются с одинаковой частотой во всех возрастных группах.

Генетическая природа синдрома Патау, трисомия 13, была расшифрована в 1960 г. американским генетиком К. Патау, чьим именем в дальнейшем он и был назван.

Частота данного заболевания составляет 1 на 6000 рождений, занимая второе место по частоте встречаемости (после синдрома Дауна) среди полных аутосомных трисомий. Мальчики и девочки страдают этим заболеванием с одинаковой частотой.

Простая полная трисомия 13 (47, XX (XY) + 13) как следствие нерасхождения этой пары хромосом в мейозе у одного из родителей (главным образом у матери) встречается в 80 — 85 % случаев заболевания (рис. Х.5). Остальные случаи обусловлены транслокациями. Случаи мозаицизма и другие хромосомные варианты (изох-ромосома, инверсия) очень редки.

Дети с синдромом Патау рождаются с истинной пренатальной гипоплазией. Их средняя масса при рождении составляет 2500 г, что почти на 900 г меньше средней массы детей при рождении. Продолжительность беременности практически не изменена, осложнением ее почти в половине случаев является многоводие. Фенотипические признаки синдрома настолько характерны, что позволяют практически сразу заподозрить это заболевание. Особенно обращают на себя внимание аномалии черепа и лица — микроцефалия, в ряде случаев отмечается выраженная тригоноцефалия, скошенный лоб, узкие глазные щели, гипотелоризм, запавшее переносье, низкорасположенные и деформированные ушные раковины. На коже головы имеются дефекты скальпа овальной или округлой формы, до 1 см в диаметре, дно таких дефектов представлено апоневротическим шлемом.

Наиболее характерными внешними пороками развития являются расщелина губы и нёба и полидактилия (рис. Х.6).

Врожденные пороки сердца отмечаются у 80 % детей. Пороки пищеварительного тракта отмечаются у половины больных. Наиболее часто встречаются незавершенный поворот кишечника, Мек-келев дивертикул, нарушение лобуляции печени, гетеротопия в поджелудочную железу ткани селезенки. Пороки развития почек наблюдаются в 60 % случаев, наиболее характерным является по-ликистоз. Половые органы поражаются более чем в 50 % случаев — у девочек удвоение матки и влагалища, у мальчиков — гипоплазия полового члена и крипторхизм. Пороки развития органов зрения —

анофтальмия, микрофтальмия, дисплазии сетчатки, колобома радужки, помутнение хрусталика — встречаются более чем у 70% больных. Центральная нервная система поражается в 100 % случаев. Наиболее постоянны пороки переднего мозга.

Продолжительность жизни у детей с синдромом Патау резко снижена. На первом году жизни умирают 95 % больных, причем 60 — 65% в перинатальном периоде. В возрасте старше 3 лет остаются в живых единицы. Все дети с синдромом Патау имеют тяжелую умственную отсталость (глубокая идиотия).

Синдром Эдвардса получил название по имени английского цитогенетика, впервые описавшего его хромосомную природу в 1960 г. при обследовании ребенка с множественными пороками и аномалиями развития. Оказалось, что причиной синдрома практически во всех случаях является полная трисомия по 18-й хромосоме (рис. Х.7), возникающая в результате нерасхождения 18-й пары хромосом во время мейоза.

Частота синдрома среди новорожденных составляет 1:7000; девочки болеют примерно в три раза чаще мальчиков. Во время беременности отмечаются слабая двигательная активность плода, многоводие.

Больные с синдромом Эдвардса рождаются с низкой массой тела (в среднем 2200 г).

Для синдрома Эдвардса характерно сочетание специфических клинических проявлений: долихоцефалия, гипоплазия нижней челюсти и микростомия, узкие и короткие глазные щели, маленькие низко расположенные ушные раковины, характерное сгиба-тельное положение пальцев кисти, выступающий затылок и другие микроаномалии (рис. Х.8). При синдроме практически постоянны пороки сердца и крупных сосудов, часты пороки желудочно-кишечного тракта, пороки почек и половых органов. Продолжительность жизни больных с синдромом Эдвардса резко снижена. На первом году жизни погибают 90 % больных, к 3-летнему возрасту — более 95 %. Причиной смерти являются пороки сердечно-сосудистой системы, кишечника или почек.

Все выжившие больные имеют глубокую степень олигофрении (идиотию)

Тема 26. Количественные нарушения половых хромосом

Изменение числа половых хромосом может возникать в результате нарушения расхождения как в первом, так и во втором делении мейоза. Нарушение расхождения в первом делении приводит к образованию аномальных гамет: у женщин — XX и 0 (в последнем случае яйцеклетка не содержит половых хромосом); у мужчин — XY и 0. При слиянии гамет во время оплодотворения возникают количественные нарушения половых хромосом (табл. X. 1).

Частота синдрома трисомии X (47, XXX) составляет 1:1000 — 1:2000 новорожденных девочек.

Как правило, физическое и психическое развитие у больных с этим синдромом не имеет отклонений от нормы. Это объясняется тем, что у них активируются две Х-хромосомы, а одна продолжает функционировать, как у нормальных женщин. Изменения в кари-отипе, как правило, обнаруживаются случайно при обследовании (рис. Х.9). Умственное развитие также обычно нормально, иногда на нижних границах нормы. Лишь у некоторых женщин отмечаются нарушения со стороны репродуктивной функции (различные нарушения цикла, вторичная аменорея, ранняя менопауза).

При тетрасомиях X отмечаются высокий рост, телосложение по мужскому типу, эпикант, гипертелоризм, уплощенное переносье, высокое нёбо, аномальный рост зубов, деформированные и аномально расположенные ушные раковины, клинодактилия мизинцев, поперечная ладонная складка. У этих женщин описаны различные нарушения менструального цикла, бесплодие, преждевременный климакс.

Снижение интеллекта от пограничной умственной отсталости до различных степеней олигофрении описано у двух третей больных. Среди женщин с полисомией X увеличена частота психических заболеваний (шизофрения, маниакально-депрессивный психоз, эпилепсия).

Таблица : Возможные наборы половых хромосом при нормальном и аномальном течении I мейотического деления гаметогенеза

Синдром Клайнфельтера получил название по имени ученого, впервые описавшего его в 1942 г. В 1959 г. П. Джекобе и Дж.Стронг подтвердили хромосомную этиологию данного заболевания (47, XXY) (рис. Х.10).

Синдром Клайнфельтера наблюдается у 1 из 500 — 700 новорожденных мальчиков; у 1 — 2,5% мужчин, страдающих олигофренией (чаще при неглубоком интеллектуальном снижении); у 10 % мужчин, страдающих бесплодием.

В периоде новорожден ности заподозрить этот синдром практически невозможно. Основные клинические проявления манифестируют в пубертатном периоде. Классическими проявлениями этого заболевания считаются высокий рост, евнухоидное телосложение, гинекомастия, но все эти симптомы одновременно встречаются лишь в половине случаев.

Увеличение числа Х-хромосом (48, XXXY, 49, XXXXY) в ка-риотипе ведет к большей степени интеллектуального дефекта и более широкому спектру симптомов у пациентов.

Синдром дисомии по Y-хромосоме впервые описали А. А. Сандберг с соавторами в 1961 г., кариотип больных с этим заболеванием — 47, XYY(phc. Х.11).

Частота этого синдрома среди новорожденных мальчиков составляет 1:840 и возрастает до 10 % у высокорослых мужчин (выше 200 см).

У большинства больных отмечается ускорение темпов роста в детском возрасте. Средний рост у взрослых мужчин составляет 186 см. В большинстве случаев по физическому и умственному развитию больные не отличаются от нормальных индивидов. Заметных отклонений в половой и в эндокринной сфере нет. В 30 —40 % случаев отмечаются определенные симптомы — грубые черты лица, выступающие надбровные дуги и переносица, увеличенная нижняя челюсть, высокое нёбо, аномальный рост зубов с дефектами зубной эмали, большие ушные раковины, деформация коленных и локтевых суставов. Интеллект или негрубо снижен, или в норме. Характерны эмоционально-волевые нарушения: агрессивность, взрывчатость, импульсивность. В то же время для этого синдрома характерны подражательность, повышенная внушаемость, причем больные наиболее легко усваивают негативные формы поведения.

Продолжительность жизни у таких больных не отличается от среднепопуляционной.

Синдром Шерешевского —Тернера, получивший название по имени двух ученых, впервые был описан в 1925 г. русским врачом Н. А. Шерешевским, а в 1938 г. также клинически, но более полно — Ц.Тернером. Этиология этого заболевания (моносомия по Х-хромосоме) была раскрыта Ч. Фордом в 1959 г.

Частота этого заболевания составляет 1:2000 — 1:5000 новорожденных девочек.

Наиболее часто при цитогенетическом исследовании обнаруживается кариотип 45, ХО (рис. Х.12), однако встречаются другие формы аномалий Х-хромосомы (делеции короткого или длинного плеча, изохромосома, а также различные

варианты мозаицизма (30-40%).

Ребенок с синдромом Шерешевского—Тернера рождается только в случае утраты отцовской (импринтированной) Х-хромосомы (см. настоящую главу — Х.4). При утрате материнской Х-хромосомы эмбрион погибает на ранних этапах развития (табл. Х.1).

Минимальные диагностические признаки:

1) отек кистей и стоп,

2) кожная складка на шее,

3) низкий рост (у взрослых — не более 150 см),

4) врожденный порок сердца,

5) первичная аменорея.

При мозаичных формах отмечается стертая клиническая картина. У части больных нормально развиты вторичные половые признаки, имеются менструации. Деторождение у некоторых больных бывает возможным.

Тема 27. Структурные нарушения аутосом

Выше были описаны синдромы, обусловленные избыточным числом хромосом (трисомии, полисомии) или отсутствием половой хромосомы (моносомии X), т.е. геномными мутациями.

Хромосомные болезни, обусловленные хромосомными мутациями, очень многочисленны. Клинически и цитогенетически идентифицировано более 100 синдромов. В качестве примера приводим один из этих синдромов.

Синдром «кошачьего крика» был описан в 1963 г. Дж.Леженом. Частота его среди новорожденных составляет 1:45 000, соотношение полов Ml :Ж1,3. Причиной данного заболевания является де-леция части короткого плеча 5-й хромосомы (5р-). Показано, что лишь небольшой участок короткого плеча хромосомы-5 ответственен за развитие полного клинического синдрома. Изредка отмечается мозаицизм по делеции или образование кольцевой хромосомы-5.

Наиболее характерным симптомом этого заболевания является специфический плач новорожденных, похожий на кошачий крик. Возникновение специфического крика связано с изменениями гортани — сужением, мягкостью хрящей, отечностью или необычной складчатостью слизистой, уменьшением надгортанника. У этих детей часто выявляются микроцефалия, низко расположенные и деформированные ушные раковины, микрогения, лунообразное лицо, гипертелоризм, эпикант, монголоидный разрез глаз, страбизм и мышечная гипотония. Дети резко отстают в физическом и умственном развитии.

Такие диагностические признаки, как «кошачий крик», лунообразное лицо и гипотония мышц, с возрастом исчезают полностью, а микроцефалия, напротив, становится более очевидной, прогрессирует и умственная отсталость (рис. Х.13).

Врожденные пороки развития внутренних органов встречаются редко, наиболее часто поражается сердце (дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок).

Все больные имеют тяжелую степень умственной отсталости.

Продолжительность жизни у больных с синдромом 5р- значительно выше, чем у пациентов с аутосомными трисомиями.

Приложение 1

Проверь свои знания

1. Дайте определение термину «изменчивость».

2. Предположим, что в природе существует только изменчивость, а наследственность отсутствует. Какими были бы последствия в этом случае?

3. Какие механизмы являются источниками комбинативной изменчивости?

4. В чем принципиальное различие между фенотипической и генотипической изменчивостью?

5. Почему ненаследственную изменчивость называют групповой, или определенной?

6. Как на проявлении качественных и количественных признаков отражается влияние фактор окружающей среды?

7. В чем может заключаться биологическое значение преобразования фенотипа под действием факторов среды без изменения генотипа?

8. По каким принципам можно провести классификацию мутаций?

9. Какие механизмы могут лежать в основе появления мутаций у организмов?

10. В чем заключаются различия в наследовании соматических и генеративных мутаций? Каково их значение для отдельного организма и целого вида?

11. Какие факторы среды могут активизировать процесс мутаций и почему?

12. Какие факторы среды могут оказать наибольшее мутагенное действие?

13. Почему деятельность человека увеличивает мутагенное действие среды?

14. Как используются мутагены в селекции микроорганизмов, растений и животных?

15. Какие мероприятия требуется проводить по защите людей и природы от действия мутагенов?

16. Какие мутации можно назвать летальными? Чтотличает их от других мутаций?

17. Приведите примеры летальных мутаций.

18. Имеются ли вредные мутации у человека?

19. Почему нужно хорошо знать строение хромосом человека?

20. Какой набор хромосом встречается при синдроме Дауна?

21. Перечислите хромосомные нарушения, которые могут возникнуть при действии ионизирующих излучений?

22. Какие типы генных мутаций вам известны?

23. Чем отличаются генные мутации от геномных?

24. К какому типу мутаций относится полиплоидия?

Приложение 2

1.Основой разнообразия живых организмов является:

А. Модификационная изменчивость
Б. Генотипическая изменчивость
В. Фенотипическая изменчивость

Г. Ненаследственная изменчивость

2.Границы фенотипической изменчивости называются…

А. Вариационным рядом
Б. Вариационной кривой
В. Нормой реакции
Г. Модификацией

3.Ненаследственные изменения генотипа, которые напоминают наследственные заболевания – это…

А. Фенокопии
Б. Морфозы
В. Мутации
Г. Анеуплоидия

4.Изменение структуры гена лежит в основе…

А. Комбинативной изменчивости
Б. Модификационной изменчивости
В. Мутационной изменчивости
Г. Полиплоидии

5.Радиация – это…мутагенный фактор

А. Химический
Б. Физический
В. Биологический
Г. Верного ответа нет

6.Мутации, которые затрагивают лишь часть тела называют…

А. Соматическими
Б. Генные
В. Генеративные
Г. Хромосомные

7.Потеря участка хромосомы называется…

А. Делеция
Б. Дупликация
В. Инверсия
Г. Транслокация

8.Явление потери одной хромосомы получило название…(2n-1)

А. Моносомии
Б. Трисомии
В. Полисомии
Г. Полиплоидии

9.Постоянным источником наследственной изменчивости являются…

А. Модификации
Б. Морфозы
В. Фенокопии
Г. Мутации

10.Загар – это пример…

А. Мутации
Б. Морфоза
В. Фенокопии
Г. Модификации

1.Изменчивость, которая не затрагивает гены организма и не изменяет наследственный материал, называется…

А. Генотипической изменчивостью
Б. Комбинативной изменчивостью
В. Мутационной изменчивостью
Г. Фенотипической изменчивостью

2.Укажите направленную изменчивость:

А. Комбинативная изменчивость
Б. Мутационная изменчивость
В. Соотносительная изменчивость
Г. Модификационная изменчивость

3.Изменение числа хромосом лежит в основе…

А. Комбинативной изменчивости
Б. Генной мутации
В. Хромосомной мутации
Г. Геномной мутации

4.Поворот участка хромосомы на 1800 называется…

А. Транслокация
Б. Дупликация
В. Делеция
Г. Инверсия

5.Синдром Шерешевского-Тернера может возникнуть в результате…

А. Полиплоидии
Б. Полисомии
В. Трисомии
Г. Моносомии

6.Ненаследственные изменения генотипа, которые возникают под действием фактора среды, носят адаптивный характер и чаще всего обратимы – это…

А. Модификации
Б. Морфозы
В. Фенокопии
Г. Мутации

7.Явление изменения числа хромосом, кратное гаплоидному набору называется…

А. Полиплоидия
Б. Полисомия
В. Делеция
Г. Трисомия

8.Алкоголь – это … мутагенный фактор

А. Химический
Б. Биологический
В. Физический
Г. Верного ответа нет

9.Мутации, которые приводят к повышенной устойчивости организма, называются…

А. Соматическими
Б. Нейтральными
В. Геномными
Г. Верного ответа нет

10.Увеличение эритроцитов в крови при недостатке кислорода – это пример…

А. Модификации
Б. Фенокопии
В. Морфоза
Г. Полиплоидии

1.Укажите ненаправленную изменчивость:

А. Модификационная
Б. Фенотипическая
В. Генотипическая
Г. Ненаследственная

2.Колхицин – это … мутагенный фактор

А. Физический
Б. Биологический
В. Химический
Г. Верного ответа нет

3.Кроссенговер – это механизм…

А. Комбинативной изменчивости
Б. Мутационной изменчивости
В. Фенотипической изменчивости
Г. Модификационной изменчивости

4. Явление приобретения одной хромосомы получило название…(2n+1)

А. Моносомии
Б. Трисомии
В. Полисомии
Г. Полиплоидии

5.Ненаследственные изменения фенотипа, которые возникают под действием экстремальных факторов среды, не носят адаптивный характер и необратимы, называются…

А. Фенокопии
Б. Мутации
В. Модификации
Г. Морфозы

6.Мутации, которые происходят в половых клетках (следовательно, наследуются), называются…

А. Соматическими
Б. Генеративными
В. Полезными
Г. Генными

7.Синдром Клайнфельтра может возникнуть в результате…

А. Полисомии
Б. Трисомии
В. Полиплоидии
Г. Моносомии

8.Перенос целой хромосомы на другую хромосому называется …

А. Делеция
Б. Дупликация
В. Инверсия
Г. Транслокация

9.Мутации, связанные с изменением структуры хромосом, называются…

А. Точковые
Б. Генные
В. Геномные
Г. Верного ответа нет

10.Потеря конечностей – это пример…

А. Фенокопии
Б. Модификации
В. Морфоза
Г. Верного ответа нет

1.Основой разнообразия живых организмов является:

А. Модификационная изменчивость
*Б. Генотипическая изменчивость
В. Фенотипическая изменчивость
Г. Ненаследственная изменчивость

2.Границы фенотипической изменчивости называются…

А. Вариационным рядом
Б. Вариационной кривой
*В. Нормой реакции
Г. Модификацией

3.Ненаследственные изменения генотипа, которые напоминают наследственные заболевания – это…

*А. Фенокопии
Б. Морфозы
В. Мутации
Г. Анеуплоидия

4.Изменение структуры гена лежит в основе…

А. Комбинативной изменчивости
Б. Модификационной изменчивости
*В. Мутационной изменчивости
Г. Полиплоидии

5.Радиация – это…мутагенный фактор

А. Химический
*Б. Физический
В. Биологический
Г. Верного ответа нет

6.Мутации, которые затрагивают лишь часть тела называют…

*А. Соматическими
Б. Генные
В. Генеративные
Г. Хромосомные

7.Потеря участка хромосомы называется…

*А. Делеция
Б. Дупликация
В. Инверсия
Г. Транслокация

8.Явление потери одной хромосомы получило название…(2n-1)

*А. Моносомии
Б. Трисомии
В. Полисомии
Г. Полиплоидии

9.Постоянным источником наследственной изменчивости являются…

А. Модификации
Б. Морфозы
В. Фенокопии
*Г. Мутации

10.Загар – это пример…

А. Мутации
Б. Морфоза
В. Фенокопии
*Г. Модификации

1.Изменчивость, которая не затрагивает гены организма и не изменяет наследственный материал, называется…

А. Генотипической изменчивостью
Б. Комбинативной изменчивостью
В. Мутационной изменчивостью
*Г. Фенотипической изменчивостью

2.Укажите направленную изменчивость:

А. Комбинативная изменчивость
Б. Мутационная изменчивость
В. Соотносительная изменчивость
*Г. Модификационная изменчивость

3.Изменение числа хромосом лежит в основе…

А. Комбинативной изменчивости
Б. Генной мутации
В. Хромосомной мутации
*Г. Геномной мутации

4.Поворот участка хромосомы на 180градусов  называется…

А. Транслокация
Б. Дупликация
В. Делеция
*Г. Инверсия

5.Синдром Шерешевского-Тернера может возникнуть в результате…

А. Полиплоидии
Б. Полисомии
В. Трисомии
*Г. Моносомии

6.Ненаследственные изменения генотипа, которые возникают под действием фактора среды, носят адаптивный характер и чаще всего обратимы – это…

*А. Модификации
Б. Морфозы
В. Фенокопии
Г. Мутации

7.Явление изменения числа хромосом, кратное гаплоидному набору называется…

*А. Полиплоидия
Б. Полисомия
В. Делеция
Г. Трисомия

8.Алкоголь – это … мутагенный фактор

*А. Химический
Б. Биологический
В. Физический
Г. Верного ответа нет

9.Мутации, которые приводят к повышенной устойчивости организма, называются…

А. Соматическими
Б. Нейтральными
В. Геномными
*Г. Верного ответа нет

10.Увеличение эритроцитов в крови при недостатке кислорода – это пример…

*А. Модификации
Б. Фенокопии
В. Морфоза
Г. Полиплоидии

1.Укажите ненаправленную изменчивость:

А. Модификационная
Б. Фенотипическая
*В. Генотипическая
Г. Ненаследственная

2.Колхицин – это … мутагенный фактор

А. Физический
Б. Биологический
*В. Химический
Г. Верного ответа нет

3.Кроссенговер – это механизм…

*А. Комбинативной изменчивости
Б. Мутационной изменчивости
В. Фенотипической изменчивости
Г. Модификационной изменчивости

4. Явление приобретения одной хромосомы получило название…(2n+1)

А. Моносомии
*Б. Трисомии
В. Полисомии
Г. Полиплоидии

5.Ненаследственные изменения фенотипа, которые возникают под действием экстремальных факторов среды, не носят адаптивный характер и необратимы, называются…

А. Фенокопии
Б. Мутации
В. Модификации
*Г. Морфозы

6.Мутации, которые происходят в половых клетках (следовательно, наследуются), называются…

А. Соматическими
*Б. Генеративными
В. Полезными
Г. Генными

7.Синдром Клайнфельтра может возникнуть в результате…

А. Полисомии
*Б. Трисомии
В. Полиплоидии
Г. Моносомии

8.Перенос целой хромосомы на другую хромосому называется …

А. Делеция
Б. Дупликация
В. Инверсия
*Г. Транслокация

9.Мутации, связанные с изменением структуры хромосом, называются…

А. Точковые
Б. Генные
В. Геномные
*Г. Верного ответа нет

10.Потеря конечностей – это пример…

А. Фенокопии
Б. Модификации
*В. Морфоза
Г. Верного ответа нет

Приложение 3

тест по теме  «Изменчивость».

Задание № 1

1. Организмы приспосабливаются к конкретным условиям среды, не меняя генотип за счёт изменчивости

а) мутационной

б) комбинативной

в) относительная

г) модификационная

2. У листьев, сорванного с одного дерева изменчивость?

а) мутационная

б) комбинативная

в) модификационная

г) все листья одинаковы, изменчивости нет

3. Роль модификационной изменчивости

а) приводит к изменению генотипа

б) приводит к перекомбинации генов

в) позволяет приспосабливаться к различным условиям среды

г) не имеет значения

4. Модификационная изменчивость в отличие от мутационной изменчивости:

а) обычно проявляется у большинства особей

б) характерна отдельным особям вида

в) связанна с изменением генов

г) носит наследственный характер

5. Увеличение массы тела у домашних животных при изменении рациона питания относят к изменчивости:

а) модификационной

б) цитоплазматической

в) генотипической

г) комбинативной

Задание № 2

Заполните таблицу цифрами.

Какой признак относиться к данным мутациям?

1. Фенотип в пределах нормы реакции.
2. Хромосомы не подвергаются изменениям.
3. Форма изменчивости групповая.
4. закон гомологических рядов наследственной изменчивости.
5. Полезные изменения приводят к победе в борьбе за существование.
6. Способствует выживанию.
7. Молекулы ДНК не подвергаются изменчивости.
8. Отбирающий фактор – изменение условий окружающей среды.
9. Наследование признаков.
10. Повышает или понижает продуктивность.

Задание № 3

Заполните таблицу цифрами.

1. Возникают постепенно, имеют переходные формы.
2. Возникают под влиянием одного и того же фактора.
3. Возникают скачкообразно.
4. Могут возникать повторно.
5. Не передаются из поколения в поколение.
6. Обратимы.
7. Могут мутировать одни и разные  гены, под влиянием одного и того же фактора.
8. Передаются из поколения в поколение.
9. Основа существования фенотип.
10. Основа существования генотип.

Задание № 4

Соотнесите:

Ответы:

к I относятся      _______________________

к II относятся     _______________________

к III относятся   _______________________

к IV относятся   _______________________

к Vотносятся      _______________________

к VIотносятся     ______________________

к VII относятся  ______________________