Основные экзогенные доноры оксида азота (II).
статья по химии по теме

Экзогенные доноры оксида азота.

Гуанидины и родственные соединения.

Гуанидиновый фрагмент L-аргинина, являясь основным субстратом окисления для NOS (NO-синтаз), подвергается окислению до L-гидроксиаргинина и далее до цитруллина и NО. При этом считается, что субстраты связываются с NOS и по аминокислотной части, но в первую очередь, за счет гуанидинового фрагмента с гемом фермента и специальным местом гуанидинового связывания [2]. С этой точки зрения можно было ожидать, что некоторые соединения, имеющие гуанидиновые или подобные группировки, могут оказаться субстратами NOS и по окислительному, NO-синтазному механизму трансформироваться с выделением NO. Конечно, в первую очередь, это относится к основному эндогенному субстрату L-аргинину, т.к. ферментативные процессы в большинстве случаев весьма специфичны. Следует отметить, что помимо уже упомянутого NOS ферментативный катализ (с высвобождением NO) некоторых производных гуанидинов может протекать и на цитохроме Р - 450 (гем - содержащий белок - переносчик электронов при дыхании и фотосинтезе)

Из исследований, касающихся самого аргинина, упомянем работы, в которых эта аминокислота и этиловый эфир Nα  - бензоил-L-аргинина способны при введении in vivo снижать внутриглазное давление [9]. Кроме того, установлено, что L-аргинин и его производные, имеющие липофильные заместители могут, использоваться при лечении ишемии сетчатки глаза [10]. Авторы упомянутых работ предполагают, что эти явления обусловлены способностью L-аргинина и его производных окисляться с высвобождением NO и, соответственно, расслаблением кровеносных сосудов, в результате чего уменьшается кровяное давление.

В работе [11] изучен β-аминоизотиурония бромид, который при рН 7 легко перегруппировывается в β-меркаптогуанидин (23).

При количественном определении равновесного соотношения (а)-(b) с помощью полярографического метода было установлено, что трансформация β- аминоизотиурониевой соли в β-меркаптогуанидин полностью протекает при рН 7, из чего авторы заключили вероятность такого перехода in vivo. Было предположено, что окисление β-меркаптогуанидина с образованием NO, сопровождается его захватом терминальной группой SH с образованием (с) и, таким образом, осуществляется депонирование выделяющегося оксида азота:

 (b)

Для проверки этого предположения был синтезирован также β-метилмеркаптоэтилгуанидин (25):

Оказалось, что β-метилмеркаптоэтилгуанидин существенно слабее, чем β-меркаптогуанидин активирует РГЦ и обладает меньшим антигипертензивным эффектом, что, возможно, подтверждает целесообразность поиска таких систем, в структуре которых, наряду с фрагментами, ответственными за высвобождение NO, содержались бы "ловушки", способные удерживать и сохранять некоторое время оксид азота. Следует отметить, что окисление β-меркаптогуанидина протекает, по- видимому, по тому же механизму, что и окисление L-аргинина, то есть с участием NOS. В пользу такого заключения свидетельствует тот факт, что активация РГЦ не имеет места, когда β-меркаптогуанидин используется вместе с ингибитором NOS - Nw-метил аргинином.

Из известных препаратов, имеющих в своей, структуре гуанидиновый фрагмент, и проявляющих донорные свойства, отметим такие препараты как гуаноксан, гуанобенз, гуанфацин и клонидин [2], применяющиеся в качестве антигипертензивных средств, (см ниже). Показано, что все они активируют растворимую гуанилатциклазу, что доказывает способность этих соединений высвобождать оксид азота in vivo.

Нитроэфиры.

Как известно, именно препараты созданные на основе нитроэфиров (таких как нитроглицерин, нитросорбид и т.д.) оказались первыми лекарственными соединениями, для которых была доказана связь фармакологической активности со способностью высвобождать в условиях in vivo NO. Оксид азота образуется при взаимодействии нитратов с тиолами (цистеином, N-ацетилцистеином), и далее происходит активация растворимой гуанилатциклазы (рГЦ). Схема высвобождения оксида азота из нитратов приведена ниже [12,13]:

Хотя пути высвобождения оксида азота из нитратов еще не вполне установлены, возможно, что образование NO в этих случаях может быть как ферментативным, так и без участия каталитического влияния ферментов. Предполагается, что в неэнзиматическом образовании оксида азота из нитратов (и in vitro, и in vivo) участвуют внутриклеточные тиолы [14]. В неферментативных процессах тиольная группа выступает в качестве восстанавливающего агента, сами тиолы превращаются в соответствующие дисульфиды, а основным азотистым метаболитом является нитрит-анион. По-видимому, все тиолы способны разлагать органические нитраты до нитритов, но только цистеин, N-ацетилцистеин, тиосалициловая кислота (но не глутатион) промотируют образование радикала NO. Деградация нитроглицерина тиолами- процесс весьма медленный и, вероятно, высвобождение оксида азота в организме требует участия ферментов; Предполагается, что в биотрансформацию органических нитратов включены цитохром Р-450 и глутатион-S-трансфераза [14, 15]. В обзоре [4] схематически следующим образом изображены биохимические процессы, ответственные за высвобождение оксида азота из нитратов:

Не исключено, также, что нитроглицерин может взаимодействовать с гемом гемоглобина или миоглобина с образованием, соответствующего динитрата и оксида азота - восстановителем в этом-случае является Fe(II) в присутствии NADFH [16]. Кроме того, есть сведения,, что, вместе с оксидом азота нитроглицерин может генерировать нитрокси-анион (NO-), который высвобождает кальцитонин гем- зависимый пептид - короткий нейропептид, вызывающий сильное расширение сосудов [2].

Наряду с исследованиями известных нитратов в ряде работ предложены новые типы соединений, такие как нитрооксикумарины [17] (активность некоторых представителей этого ряда в 2-10 раз превышает активность нитроглицерина), производные пентиэритрита, обладающие улучшенными фармакодинамическими свойствами по сравнению с нитроглицерином, нитропроизводные ацетилсалициловой кислоты, проявляющие анальгетическую и антитромботическую активность [18, 19] и другие [2]

Одной из наиболее важных проблем применения нитратов в. медицине является развитие эффекта толерантности, который авторы [20] относят к различным механизмам блокады или метаболизма нитроглицерина или/и действию его активного метаболита - оксида азота. При этом толерантность не прекращается при увеличении дозы нитроглицерина. В работе [20] авторы выдвигают предположение, о том, что толерантность вызвана быстрым истощением внутриклеточных запасов цистеина или, в более общем виде, дефицитом тиолсодержащих соединений. Исходя из этого, возникло целое направление синтеза NО-доноров, содержащих в качестве фрагмента в молекуле меркаптогруппу. Однако в настоящее время, реальных подтверждений эта гипотеза не находит. Другое предположение связывает развитие толерантности со снижением содержания или понижением чувствительности фермента - растворимой гуанилатциклазы, активация которой и определяет образование цГМФ и, в конечном итоге, вазодилатацию. Не исключено, также, что более интенсивное разрушение цГМФ внутриклеточной фосфодиэстеразой и является вероятным механизмом развития толерантности. И еще одна гипотеза: высвобождение повышенного количества вазоконстриктора эндотелина-1 и супероксид-аниона, ускоряющих деградацию NO - именно эти факторы являются причиной толерантности [2]. Так или иначе, именно развитие толерантности остается главной проблемой, лимитирующей клиническое применение органических нитратов.

Органические нитриты.

Органические нитриты являются весьма активными донорами оксида азота. Среди соединений этого типа обнаружен целый ряд лекарственных препаратов, таких как бутилнитрит, изобутилнитрит, амилнитрит, изоамилнитрит, которые много лет применяются в клинической практике в качестве вазодилататоров [22,23].

Органические нитриты гидролитически менее стабильны, чем нитраты и реагируют с любыми тиолами с высвобождением оксида азота по следующей схеме [24]:

Ha основе соединений содержащих О-нитрозильную группировку синтезирован также ряд нестероидных противоспалительных препаратов (35)-(36), включающих в свою структуру стандартный для НПВП фрагмент арил- или гетарил-уксусной кислоты (в том числе известного лекарственного препарата индометацина). При обсуждении биологической активности этих соединений особо подчеркивается их заметно сниженный повреждающий эффект в отношении желудочно-кишечного тракта [21].

Следует отметить, что органические нитриты генерируют оксид азота in vivo. Очевидно, что этот процесс требует одноэлектронного восстановления и может протекать как ферментативно, так и не ферментативно, например, как показанное выше взаимодействие с тиолами. Суммарная схема этих процессов из обзора [4] приведена ниже:

S-нитрозотиолы.

Функции S-нитрозотиолов в организме весьма многообразны и до некоторых пор существовало мнение, что они являются эндотелий-релаксирующим фактором (ЭДРФ). Впрочем, есть и иной взгляд на формы стабилизации оксида азота в биосистемах - а именно то, что наряду с S-нитрозотиолами, в этом процессе участвуют динитрозильные комплексы железа (ДНКЖ) и именно взаимотрансформация этих соединений обуславливает транспорт NO в клетках и тканях [7].

Нейропротективные свойства S-нитрозотиолов обусловлены их способностью вступать в реакции тhанс-нитрозирования: с тиолами, включенными в NMDA рецепторы (рецепторы, опосредующие действие возбуждающего медиатора ЦНС - L-глутаминовой кислоты; агонист этих рецепторов - NMDA -N- метил-D-аспарагиновая. кислота), в то время как нейродеструктивные эффекты NО. связаны с его взаимодействием с супероксид-анион-радикалом и образованием пероксинитрита.

Основные пути разложения S-нитрозотиолов обобщены в обзоре [4]. Отмечено, что ранее в качестве главного фактора, обуславливающего биоактивность этих соединений, рассматривалось их гетеролитическое и гомолитическое расщепление с генерацией в последнем случае оксида азота и тиил-радикала (заметим, что возникновение таких радикалов неоднократно являлось поводом для обсуждения перспектив использования нитрозотиолов в практических медицинских приложениях, из-за неясных токсикологических последствий их образования):

Недавно, однако, в работах [25, 26] была проведена оценка энергии связи сера - азот в соединениях этого типа и установлено, что гемолитическая- диссоциация. S-NО-связи требует энергии = 30 ккал/ моль, что, конечно, слишком большая величина для спонтанного термического гомолиза. Тем не менее, нельзя утверждать, что такого рода процесс запрещен в физиологических условиях, т. к. при ферментативном катализе энергия разрыва связей может снижаться на несколько порядков.

Большинство S-нитрозотиолов легко разлагается уже при комнатной температуре с образованием дисульфидов и оксида азота. Предполагается, что на первом этапе при термическом разложении протекает гомолитический процесс с последующей димеризацией тиил-радикала до RSSR. Понятно, что на скорость второго процесса большое влияние должны оказывать стерические факторы и третичные нитрозотиолы - более стабильные соединения, чем первичные и вторичные. Например, именно по стерическим причинам одним из наиболее стабильных соединений этого ряда является SNAP (3), для которого превращение в дисульфид требует преодоления значительных пространственных препятствий [27].

S-Нитрозотиолы - высоко фоточувствительные соединения, которые легко разлагаются под действием УФ-света. Так, облучение нитрозоглутатиона (GS-NO) УФ-светом в области 340-545 нм приводит к высвобождению оксида азота и тиил- радикала [28]. В зависимости от наличия или отсутствия в системе кислорода, процесс расщепления этого соединения при облучении протекает по-разному:

В работах [29, 30] было показано, что фермент ксантиноксидаза индуцирует разложениb нитрозоцистеина и нитрозоглутатиона различными путями. Вероятная схема протекающих при ферментативном катализе процессов приведена ниже:

Важнейшая проблема, касающаяся нитрозотиолов - это возможность вступления в реакцию /яракс-нитрозирования.

S-Нитрозоглутатион (GSNO)

В работе [31] рассмотрены свойства S- нитрозо-N-ацетилпеницилламина (SNAP) и S-нитрозоглутатиона (GSNO):

(38)

SNAP и GSNO сильно различаются по своим химическим свойствам. Первое - значительно менее стабильно и гладко разлагается до соответствующего дисульфида и оксида азота в присутствии ионов меди (I). Растворы второго устойчивы в течение многих часов и индифферентны к действию Сu+- катионов. Разложение GSNO все же имеет место, но после довольно длительного индукционного периода [2]. Весьма существенно, однако, другое - оказалось, что GSNO столь же активен, как и SNAP в отношении релаксации сосудов и даже более активен в качестве ингибитора агрегации тромбоцитов. Было установлено [31], что GSNO весьма быстро взаимодействует с цистеином, образуя нестабильный и легко высвобождающий оксид азота S-нитрозоцистеин и именно поэтому вполне стабильный GSNO в присутствии цистеина высвобождает NO с высокой скоростью (схема 1)

Существует гипотеза [32], что транс-нитрозирование - преимущественный механизм высвобождения оксида азота нитрозотиолами и, соответственно, именно этим обусловлена их гипотензивная активность. Эта точка зрения обоснована многочисленными экспериментальными данными, согласно которым скорость гидролиза многих S-нитрозотиолов значительно ниже, чем скорость развития фармакологического эффекта.

Авторы работы [33] придерживаются мнения, что многие биологические эффекты S-нитрозотиолов зависят не только от их способности высвобождать оксид азота, но и от возможности образования NO+ и NO. Выводы, сделанные в этой работе, можно суммировать следующим образом: S-нитрозотиолы в физиологических условиях действуют как доноры NO, NO+ и NO- и активность этих соединений обусловлена возможностью как гемолитического, так и гетеролитического разрыва связи S-N.

В настоящее время наиболее рациональными подходами к поиску новых нитрозотиолов является синтез соединений, отличающихся оптимальными фармакокинетическими параметрами и селективностью по отношению к определенным органам и тканям.

Недавно осуществлен синтез, и исследование некоторых биологических свойств новых 8-нитрозотиолов – RIG 200, D-SNVP и ряда S-нитрозодипептидов

(39)-(41) [34, 35].

RIG 200 и D-SNVP значительно стабильнее, чем N-ацетил-S-нитрозопеницилламин (SNAP) в водных растворах (время полужизни SNAP около 40 мин., a RIG 200 и D-SNVP - более 220 мин.). Эти доноры менее чувствительны к следам Сu+, оказывают заметное сосудорасширяющее действие и не индуцируют толерантности. Существенно игто, что специальное исследование показало эффективность RIG 200 при. действии на вены с поврежденным эндотелием (вот здесь речь И' идет о проблеме селективности биологического действия). Это позволило авторам [35] предложить клиническое использование данного соединения для такой мишени оксида азота, как поврежденные кровеносные сосуды. Что касается- S- нитрозодипептидных производных, то для них установлена заметно большая устойчивость по отношению к разложению в присутствии. Си+, в связи с меньшей, чем для SNAP и S-нитрозоглутатиона (GSNO) константой устойчивости соответствующих медных комплексов. Вследствие этого, данные дипептиды проявляют больший, чем известные NO-доноры этого ряда (SNAP, GSNO) сосудорасширяющий эффект. Однако в присутствии гемоглобина эффекты указанных генераторов оксида азота уравниваются, и требуется дальнейший поиск для изыскания соединений подобного типа, пригодных для практического применения [34].

В работе [36] осуществлен синтез ряда производных диклофенака натрия, содержащих S-нитрозотиольный фрагмент, а также аналогичное производное другого нестероидного противовоспалительного средства - ибупрофена.

Это соединение применяется орально и обладает значительно менее выраженным ульцерогенным эффектом, чем основные НПВП. При биологическом исследовании этих доноров оксида азота установлено, что они сохраняют высокую противовоспалительную и анальгетическую активность диклофенака с заметно менее выраженным ульцерогенным действием. Предполагают, что в результате высвобождения N0 при применении этих соединений предотвращается активация желудочной цистеин-протеазы, что и приводит, в конечном итоге, к указанным положительным эффектам.

В целом, способность оксида азота предотвращать желудочно-кишечные повреждения и ускорять лечение язвы желудка и двенадцатиперстной кишки - одно из самых перспективных направлений использования NO-доноров [2].

Алифатические С-нитрозо- и С-нитропроизводные.

В качестве потенциальных доноров оксида азота из производных, содержащих С-нитрозо-группу исследовались только, соединения с третичным атомом углерода и имеющие геминально расположенные нитрозо- и электроноакцепторные заместители [4].

В ряде работ [37, 38] осуществлен синтез и исследование С-нитрозосоединений, активированных в геминальном и вицинальном положениях элекгроноакцепторными группировками. Эти С-нитрозопроизводные легко димеризуются до азодиоксидов:

В этом ряду обнаружены активные ингибиторы агрегации тромбоцитов, причем наиболее активны цианопроизводные. Установлено, что в водной среде при 37°С эти соединения разлагаются с образованием NO и HNO [37].

Работа [38] посвящена изучению нитро-нитрозо-соединений (псевдонитролов), для которых тоже характерно образование в водной среде при 37°C NO и N2O.

Подобные соединения ингибируют агрегацию тромбоцитов. Введенные орально крысам они тормозят тромбообразование в брыжеечных артериях и венулах, причем деградация этих соединений сопровождается образованием оксида азота.

В работе [39] показано, что следующие соединения (42,43) проявляют in vitro сильное сосудорасширяющее действие и увеличивают уровень цГМФ.

Их активность, как вазодилататоров, снижается в присутствии оксигемоглобина, что, также, характерно для доноров оксида азота.

Из С-нитросоединений в настоящее время на II фазе клинического изучения в качестве антиангинального средства, ингибитора тромбообразования и вазодилататора находится (ЗЕ)-4-этил-5-нитро-2-гидроксиимино-3-гексенамид [2]

Причем, у этого соединения могут отвечать за высвобождение оксида азота две функциональные группы - оксимная и алифатическая нитрогруппа, но ясности в какой степени каждая из них влияет на этот процесс, пока нет.

В работе [40], приведены данные исследования известного антисептического средства - бронопола (З-бром-З-нитропропиленгликоля).

С

Механизм биологического действия этого соединения в настоящее время связывают, со способностью, за счет наличия активированной связи С-Вr, «сшивать» сульфгидрильные группы дегидрогеназ с образованием дисульфидов, в результате происходит модификация клеточных стенок микроорганизмов и нарушение их метаболизма.

Кроме того, в антимикробное действие этого консерванта свой вклад вносит и отщепление формальдегида, обусловленное присутствием двух оксиметильных групп.

В работе [40] для бронопола было изучено разложение в отсутствие кислорода, а также в присутствии таких окислителей, как перекись водорода или феррицианида калия. С помощью метода полярографии (определение NO проводилось по выходу нитропруссид-аниона) было показано, что в окислительных условиях бронопол является эффективным донором оксида азота. Кроме того, для бронопола была установлена характерная для NO-доноров, способность активировать растворимую гуанилатциклазу.

Таким образом авторы продемонстрировали возможную связь механизма биологического действия бронопола со способностью высвобождать оксид азота и возникновением супероксид-анион-радикала:

Дальнейшие процессы, скорее всего, обусловлены образованием NO и пероксинитрита ONOO-, который, возможно, и приводит к упомянутому выше «повреждению» сульфгидрилсодержащих компонентов дегидрогеназных компонентов клеточных стенок микроорганизмов, что и обеспечивает бактерицидный эффект бронопола.

N-Нитропроизводные.

Биологическое действие N-нитропроизводных во многом напоминает действие нитратов. Довольно подробно изучены N-нитропиразолы [41]:

Установлено, что эти соединения в опытах на изолированной аорте крыс дозо- зависимо снижают сосудосуживающий эффект, вызванный введением нор- адреналина. По спазмолитической активности они не уступают изосорбиду динитрату и превосходят изосорбид мононитрат. В экспериментах на наркотизированных крысах с реноваскулярной гипертензией все изученные N- нитропиразолы в дозе 50 мг/кг снижают артериальное давление на 25-30 мм.рт.ст., отличаясь между собой только по динамике развития эффекта. При химическом восстановлении цистеином или ферроцианидом калия образуется оксид азота, причем в последнем случае он надежно идентифицировался в виде полярографически активного нитропруссид-аниона. Схема восстановления цистеином в отсутствие кислорода воздуха описывается следующим образом:

Следует отметить, что все изученные N-нитропиразолы активируют растворимую гуанилатциклазу.

Дальнейшее исследование этих соединений показало, что соединения 46, а также и другие нитропиразолы (47-49) оказывают положительное влияние на глазной кровоток и функции сетчатки, причем под влиянием М-нитропиразолов наблюдается их восстановление после ишемического инсульта [42, 43].

Наиболее активны в отношении указанных эффектов соединения 47 (R=NO2, R'=COOH), 49 и 48(где X=NO2).

Сиднонимины и родственные соединения - экзогенные NO-доноры.

Сиднонимины - мезоионный класс гетероциклов (термин мезоионный был предложен, исходя из необычной структуры этих соединений, и сочетает в себе понятия мезомерный + ионный, которые вместе и отражают особенности этих гетероциклических систем), исследование производных которого показало их значительный потенциал, как доноров оксида азота [44]:

Разложение сиднониминов не является тиол-зависимым процессом, сильно чувствительно к кислороду и свету и приводит, наряду с оксидом азота к супероксид анион-радикалу [45].

В качестве одного из примеров, можно привести схему метаболизма и деградации известного антиангинального препарата молсидомина [46], биологическое действие которого достоверно связано с его способностью высвобождать оксид азота (схема 18):

Установлено [46], что разложение SIN-1A (в отличие от SIN-1) - рН- независимый процесс и в эту стадию включен кислород. Более того, имеется корреляция между потреблением кислорода и образованием оксида азота в- буферированных растворах SIN-1.

SIN-1A является активатором рГЦ и повышает внутриклеточную концентрацию цГМФ и, соответственно, его эффекты - вазодилатацию, ингибирова- ние агрегации тромбоцитов, нейротрансмиссию, регуляцию иммунного ответа, которые типичны для доноров оксида азота [2].

Следует отметить, что не только кислород, но и другие окислители, в частности, редокc-активные ферменты, могут промотировать окисление и высвобождение оксида азота из N-нитрозогидразинов. Например, SIN-1 может, быть окислен цитохромом С без образования супероксид-анион-радикала в анаэробных условиях [47].

Для аналогов молсидомина, такие как пирсидомин, являющийся сильным сосудорасширяющим средством с высокой продолжительностью действия и оказывающий дозо-зависимый эффект на релаксацию К+-деполяризованных артерий [48] также возможен NO-донорный механизм действия. Пирсидомин также сначала метаболизируется в организме, а уже метаболиты являются донорами оксида азота.

Антитромботическими, вазодилататорными свойствами, способностью ингибировать агрегацию тромбоцитов и антиангинальным действием обладает N- экзонитрозопроизводное сиднонимина [49]:

Подобно сиднониминам, производные других мезо-ионных соединений проявляют выраженные свойства доноров оксида азота и соответствующие биологические эффекты.

Оксатриазольное соединение (51) оказалось весьма эффективным ингибитором агрегации тромбоцитов и способно устойчиво снижать артериальное давление в модельных опытах на животных.

Однако, из-за обнаруженного мутагенного эффекта, разработка этого препарата была остановлена [46].

Другое оксатриазольное производное (52) [47] действует подобно натрия нитропруссиду, но без выделения циан-аниона и, соответственно, без такого рода потенциальной токсичности.

Это соединение рекомендуется к применению при гипертонических кризах.

Два мезоионных соединения (53), являющиеся NO-донорами с бронходилататорной активностью планируется использовать в качестве противоаст- матических средств [48].

Фуроксаны - экзогенные КО-доноры.

Еще один класс гетероциклических соединений, производные которого являются донорами оксида азота и который в связи с этим вызывает значительный интерес фармакологов, биохимиков и химиков - это фуроксаны [2]. Фуроксаны рассматриваются как пролекарства, реализующие свою биологическую активность через рГЦ - цГМФ-путь [49].

Высвобождение оксида азота фуроксанами, по-видимому, требует обязательного присутствия в реакционной смеси тиолов [49]. Первым этапом деградации фуроксанов является атака тиолят-анионом по положениям 3 и (или) 4,

Тиол-зависимое высвобождение NO из фуроксанов представлено на схеме 19 [50]:

Фуроксаны являются термически стабильными, а также кислотоустойчивыми соединениями и трудно вступают в реакции с электрофилами.

Недавно было обнаружено, что производные фуроксана могут разлагаться фотохимически [1,3]. Фотолиз диарилфуроксана приводит к соответствующему производному ацетилена и оксиду азота:

Важной отличительной особенностью действия фуроксанов является отсутствие толерантности.

Из новых работ, посвященных поиску лекарств среди фуроксанов нужно отметить исследование, посвященное бенздифуроксану [52]:

Показано, что антигипертензивное действие этого соединения обусловлено генерированием оксида азота, активацией растворимой гуанилатциклазы (рГЦ) и накоплением цГМФ. Установлено, также, что бензодифуроксан является высокоэффективным МО-зависимым ингибитором агрегации тромбоцитов.

Ряд исследований посвящен синтезу и фармакологическому изучению производных фуроксана, заметно отличающихся по химическому строению, но

Кроме вышеперечисленого на основе целого ряда лекарственных препаратов были созданы «гибридные» соединения, содержащие в качестве фрагмента фуроксановый цикл.

Так, получен ряд такого типа производных, являющихся фуроксановыми аналогами известного антигипертезивного препарата - α1-адреноблокатора празозина (59-60) [2].

Синтезированные «гибриды» проявляют различные фармакологические свойства, в частности арадреноблокирующей активность и NO-вазодилатирующее действие.

Циклические N-Окиси.

Производных 1,2-диазет-1,2-диоксида (соединения, содержащие содержащим две Ы-окисных группы в одной молекуле) представляют собой новый класс генераторов оксида азота, обладающих сосудорасширяющей активностью.

Интересны работы [8,54] авторами которых проводились исследования касающиеся электрохимического, фармакологического и биохимического изучения этих соединений, в частности:

a) R'=Br, R=Et, R2=R3=Me; b) R'=Br, R=R2=R3=Me; c) R'=Ph, R=Br, R^R^Mc; d) R'=Br, R=R2=(CH2)4, R3=Me; e) R'=R3=H, R=R2=(CH2)3; f) R2=R3=Me, R=H, R'=Ph; g) R=H, R'=R2=R3=Me.

Все соединения генерируют оксид азота (по данным электрохимического детектирования) и обладают значительной способностью активировать растворимую гуанилатциклазу.

Кроме того рассматриваемые соединения при фармакологических исследованиях проявляли антигипертезивной и спазмолитическую активность и способность ингибировать агрегацию тромбоцитов [55]. Все эти биологические свойства, как уже обсуждалось выше, чрезвычайно характерны для соединений, проявляющих NO-донорные свойства.

Изучена, также, кинетика высвобождения оксида азота при биотрансформации этих соединений in vitro и in vivo [56]. Предложенная авторами схема приведена ниже:

Некоторое структурное сходство с рассмотренными 1,2-диоксидами имеют N,N'-диоксиды пиразольного ряда (6), проявившие антитромботические свойства за счет высвобождения оксида азота [2]: