Учебное пособие: Комплект лекционного материала
план-конспект занятия

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БУРЯТИЯ

ГАПОУ  «БАЙКАЛЬСКИЙ БАЗОВЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ КОЛЛЕДЖ МЗ РБ»

Кяхтинский филиал

Учебное пособие

 Комплект теоретического материала

Учебная дисциплина: Генетика человека с основами

медицинской генетики

Сестринское  дело (базовая подготовка)

Методическая разработка

  составлена согласно

 ФГОС СПО и УП,

преподавателем Шалашниковой Т.А.

2021 г.

Комплект теоретического материала представляет собой комплект лекций по учебной дисциплине «Генетика человека с основами медицинской генетики». Составлен на основании ФГОС по специальности Сестринское дело, учебного плана и рабочей программы. Может применяться как учебное пособие преподавателями и студентами для с самостоятельного изучения тем.

Содержание:

1. ЦИТОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ

2. БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ

3. ЗАКОНОМЕРНОСТИ НАСЛЕДОВАНИЯ ПРИЗНАКОВ ЧЕЛОВЕКА

4. НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ И СРЕДА

5. МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ ЧЕЛОВЕКА

6. НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ И ПАТОЛОГИЯ

7. МЕДИКО-ГЕНЕТЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ

Литература

1. Основные источники:

1. Бочков Н.П. Медицинская генетика. – М.: Мастерство, 2017.

2. Тимолянова Т.П. Медицинская генетика для медсестер и фельдшеров  – Феникс, Ростов на Дону - 2018.

2. Дополнительные источники:

1. Заяц Р.Г., Бутвиловский В.Э., Рачковская И.В., Давыдов В.В. Общая и медицинская генетика (лекции и задачи). – Ростов-на- Дону: Феникс, 2007.
2. Приходченко Н.Н., Шкурат  Т.П. Генетика человека. – Ростов-на-Дону, 2007.
3. Атлас по цитогенетике. – М.:Мир, 1988.
4. Журналы «Здоровье», «Медицинская сестра».

3. Учебно-методические комплексы или учебно-методические  пособия по разделам и темам дисциплины.

1. Угольникова Е.Г. «Медицинская генетика» - электронное учебно-методическое пособие. Энгельс, 2010 г.

4. Сборники тестовых заданий и  ситуационных задач

1. Угольникова Е.Г. Сборник задач по медицинской генетике. – Энгельс, 2002г.

5. Электронные образовательные ресурсы

1. www. еbio.ru
2. www.medgenet.ru
3. www.mama.ru

ЛЕКЦИЯ № 1

Тема: ЦИТОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ

План

1.Строение и функции клетки.

2.Деление клеток

3.Строение и функции хромосом.

1. СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИИ КЛЕТКИ

Клетка является основой строения любого организма, а при размножении - связующим звеном двух поколений. Клетки разных организмов и в разных тканях очень разнообразны по размеру, форме, строению и функциям, однако общая схема строения клетки одинаковая.

Основными компонентами клетки являются: клеточная мембрана, ядро, цитоплазма.

Клеточная мембрана состоит из двойного слоя липидных молекул между двумя слоями белка. Основной функцией клеточной мембраны является активный и пассивный перенос различных веществ внутрь и наружу.

Цитоплазма составляет основную массу клетки

Гиалоплазма состоит из коллоидного раствора белков: вода — 85 %, белки — 10 % и другие соединения — 5 %.

Органоиды клетки – постоянные компоненты клетки

Включения не являются обязательным компонентом, поскольку представляют собой различные продукты метаболизма (кристаллы солей мочевой кислоты, пигментные зерна, жиры, белки и т. д.), и в случае необходимости могут быть использованы организмом.

Как правило, в клетке содержится одно ядро, реже — несколько.

Ядерная оболочка состоит из внешней ядерной мембраны и внутренней мембраны, которые разделяются перинуклеарным пространством. В ядерной оболочке содержатся ядерные поры. Число ядерных пор зависит от метаболической активности клетки: чем она выше, тем больше пор на единицу поверхности клеточного ядра. Основные функции ядерной оболочки заключаются в том, что она отделяет содержимое ядра от цитоплазмы, регулирует транспорт макромолекул между ядром и цитоплазмой, участвует в фиксации хромосомного материала в ядре.

Хроматин («хроматин» — от греческого chroma — цвет, краска) — вещество, способное хорошо воспринимать красители. Хроматин состоит из ДНК и белков. В интерфазных клетках (клетки, находящиеся в состоянии между двумя последовательными митозами в фазе покоя или же в стадии от последнего митоза до гибели клетки) хроматин может быть рассеян по всему ядру или располагаться в виде отдельных глыбок. В интерфазных ядрах хромосомы разрыхлены и деконденсированы. Они и составляют нити хроматина, максимальная конденсация которых происходит во время митотического деления клеток с образованием хромосом.

Ядрышко — самая плотная структура ядра, являющаяся производным хромосомы.. В ядрышке образуются р- РНК и рибосомы, на которых происходит синтез белков цитоплазмы. Образование и число ядрышек зависит от числа и активности ядрышковых организаторов (участков хромосомы, расположенных в зонах вторичных перетяжек).

Таким образом, ядро является носителем генетического материала и местом, где осуществляется его функционирование и воспроизведение.

2. ДЕЛЕНИЕ КЛЕТОК

Способы деления клеток

Митоз                                                        Мейоз

Митоз является универсальным способом деления клетки, обеспечивающим передачу наследственной информации.

Период между делениями клетки называется интерфазой. Хромосомы в стадии интерфазы находятся в ядре в деспирализованном состоянии. Они практически невидимы в световом микроскопе до начала митоза. Интерфаза и митоз составляют клеточный цикл.

Пресинтетический период G, наступает сразу после деления клетки. В это время в клетке интенсивно накапливаются различные вещества.

Синтез ДНК (S). В клетке удваивается количество ДНК и происходит синтез РНК и белков.

 Постсинтетический G2, характеризуется продолжением синтеза РНК и других соединений; количество ДНК не меняется, и идет процесс накопления клеткой энергии для последующего деления.

Митоз подразделяется на четыре фазы: профазу, метафазу, анафазу и телофазу.

В результате митоза во всех клетках многоклеточных организмов в ряду поколений поддерживается постоянный набор хромосом, специфический для данного вида. Митотическое деление клеток приводит к увеличению их числа, обеспечивает процессы роста и регенерации.

Мейоз — именно такая форма клеточного деления, которая сопровождается уменьшением числа хромосом с диплоидного до гаплоидного.

Мейоз протекает в два деления, в результате образуются четыре гаплоидных. В каждом делении мейоза по аналогии с митозом различают профазу, метафазу, анафазу и телофазу.

Профаза I состоит из следующих стадий — лептотены, зиготены, пахитены, диплотены и диакинеза.

В метафазе I биваленты выстраиваются в экваториальной плоскости клетки, образуя метафазную пластинку. Число бивалентов вдвое меньше, чем число хромосом в соматической клетке организма, то есть равно гаплоидному числу.

В анафазе I гомологичные хромосомы расходятся к противоположным полюсам. Принципиальное отличие анафазы мейоза от анафазы митоза заключается в том, что в редуцированный гаплоидный набор попадает по одной гомологичной хромосоме из каждого бивалента.

Телофаза I очень короткая. Она характеризуется формированием новых ядер и ядерной мембраны.

Далее наступает стадия интеркинеза; она непродолжительна и в ней не происходит синтеза ДНК и удвоения хромосом.

Затем наступает второе мейотическое деление — эквационное. Эквационное деление состоит из таких же фаз, как и митоз. В профазе II хромосомы спирализуются, исчезает ядерная оболочка и ядрышко; формируется веретено деления. В метафазе II хромосомы располагаются в экваториальной плоскости. На этой стадии мейоза хромосомы морфологически отличаются от митотических более четкой двойной структурой и спирализацией. Нити веретена прикреплены к центромере. В анафазе II после продольного деления центромеры одна хроматида идет к одному полюсу, а другая к другому. В телофазе II образуется четыре гаплоидных ядра. В клетке происходит цитокинез, в результате которого образуются четыре клетки.

Зародышевая ткань у высших животных и человека представлена по-разному в различных половых группах: семенниками у мужского пола и яичниками у женского. В семенниках исходные клетки диплоидные сперматогонии превращаются в сперматоциты I порядка, в которых происходит первое мейотическое деление. В результате этого деления образуются два гаплоидных сперматоцита I порядка. Они делятся эквационным делением и дают четыре сперматиды, которые уже без каких-либо делений преобразуются в зрелые сперматозоиды. Весь цикл от деления сперматогония до зрелого сперматозоида у человека составляет 2—3 мес, т. е. за это время происходит как бы обновление сперматогониального эпителия.

В яичниках исходной тканью являются овогонии, которые дают начало овоцитам I порядка. В таком овоците происходит первое мейотическое деление, но при этом цитоплазма распределяется между дочерними клетками неравномерно.

3. СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИИ ХРОМОСОМ

Хромосома — структурный элемент клеточного ядра.. Это название произошло от способности хромосом окрашиваться основными красителями (chroma — цвет, soma — тело; chromosoma — окрашенное тело). Как самостоятельное образование определенного размера и формы хромосома выявляется при делении клеток. Самоудвоение и закономерное распределение хромосом по дочерним клеткам обеспечивает точную передачу наследственной информации. •

Морфология хромосом лучше всего видна в клетке на стадии метафазы.

Строение

Они состоят из двух палочкообразных телец, называемых хроматидами. Обе хроматиды каждой хромосомы идентичны друг другу по генному составу.

Хромосомы дифференцированы по длине. Все хромосомы имеют центромеру или первичную перетяжку, две теломеры и два плеча. На некоторых хромосомах еще есть вторичные перетяжки и спутники.

Центромера — очень важная часть хромосомы, определяющая движение хромосомы и имеющая сложное строение.

Типы хромосом

 в зависимости от расположения центромеры

метацентрические                        субметацентрические        акроцентрические

(центромера по центру)                    (смещена к краю)                (находится на краю)

Некоторые хромосомы имеют вторичные перетяжки. Они, в отличие от первичной перетяжки (центромеры), не служат местом прикрепления нитей веретена и не играют никакой роли в движении хромосом. Некоторые вторичные перетяжки связаны с образованием ядрышек, в этом случае их называют ядрышковыми организаторами. В ядрышковых организаторах расположены гены, ответственные за синтез р-РНК. Функция других вторичных перетяжек еще не ясна.

У некоторых акроцентрических хромосом (исключение Y-хромосома) есть спутники — участки, соединенные с остальной частью хромосомы тонкой нитью хроматина. Форма и размеры спутника постоянны для данной хромосомы.

Концевые участки хромосом, богатые структурным гетерохроматином, называются теломерами. Теломеры препятствуют слипанию концов хромосом после редупликации и тем самым способствуют сохранению их целостности. Следовательно, теломеры ответственны за существование хромосом как индивидуальных образований.

Хромосомы, имеющие одинаковый порядок генов, называют гомологичными. У них одинаковое строение (длина, расположение центромеры и т. д.). Негомологичные хромосомы имеют разный генный набор и разное строение.

Изучение тонкой структуры хромосом показало, что они состоят из ДНК, белка и небольшого количества РНК. Молекула ДНК несет отрицательные заряды, распределенные по всей длине, а присоединенные к ней белки — гистоны заряжены положительно. Этот комплекс ДНК с белком называют хроматином.

Типы хроматина

Молекула ДНК достаточно плотно упакована в хромосомах. Такую специфическую укладку хромосомной ДНК обеспечивают белки гистоны. Гистоны располагаются по длине молекулы ДНК в виде блоков. В один блок входит 8 молекул гистонов, образуя нуклеосому(имеют вид нанизанных на нитку бусинок). Нуклеосомы и соединяющие их участки ДНК плотно упакованы в виде спирали, на каждый виток такой спирали приходится шесть нуклеосом. Так формируется структура хромосомы.

Каждый организм характеризуется определенным набором хромосом (число, размеры и структура), который называется кариотипом. Кариотип человека представлен двадцатью четырьмя разными хромосомами (22 пары аутосом, Х- и Y-хромосомы).

♀47, 45 (+21) + XX – кариотип здоровой женщины

♂ 47, 45 (+21)+ YX- кариотип здорового мужчины

Анализ кариотипа позволяет выявлять нарушения, которые могут приводить к аномалиям развития, наследственным болезням или гибели плодов и эмбрионов на ранних стадиях развития.

Хромосомы человека различаются по размеру, расположению центромеры и вторичных перетяжек. Впервые подразделение кариотипа на группы было проведено в 1960 г. на конференции в г. Денвере (США). В описание кариотипа человека первоначально были заложены два следующих принципа:

• расположение хромосом по их длине;
• группировка хромосом по расположению центромеры).

Все хромосомы подразделялись на семь групп

• А — самые крупные хромосомы (1—3);
• В — крупные субметацентрические (4 и 5);
• С — среднего размера субметацентрические (6—12 и X);
• D — крупные акроцентрические (13 — 15);
• Е — маленькие субметацентрические (16—18),
• F — маленькие метацентрические (19 и 20);
• G — маленькие акроцентрические (21, 22 и Y).

В последующие годы классификация хромосом была дополнена данными о положении вторичных перетяжек. Однако потребности  клинической практики показали, что предложенная групповая Денверская и уточненная Лондонская классификации хромосом недостаточны для индивидуальной идентификации хромосом. Знание молекулярной структуры хромосом стало основой для разработки методов дифференциального окрашивания хромосом, которое при применении красителей, специфически связывающихся с участками ДНК определенного строения, позволило идентифицировать каждую хромосому. Причем идентификация хромосом осуществляется не по отдельным случайным признакам, а реально, по их структурно-функциональной организации.

ЛЕКЦИЯ № 2

Тема: БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ

План

1.Строение нуклеиновых кислот

2.Строение гена

3.Свойства гена

4.Синтез белка в клетке

5.Генетический код, его свойства

1. СТРОЕНИЕ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ

Нуклеиновая кислота – полимер, построенный из многих повторяющихся единиц - нуклеотидов.

НУКЛЕОТИД

                                Углевод             остаток фосфорной кислоты

Пуриновые производные — аденин (А) и гуанин (Г)

Пиримидиновые — цитозин (Ц), тимин (Т), урацил (У).

В состав ДНК входят аденин, гуанин, цитозин и тимин. РНК - аденин, гуанин, цитозин,  урацил.

Различают два типа нуклеиновых кислот, в зависимости от входящего в их состав углевода — дезоксирибонуклеиновую кислоту  (ДНК) (углевод дезоксирибоза) и рибонуклеиновую кислоту (РНК) (углевод рибоза).

Фосфорная кислота. В нуклеотидах к молекуле дезоксирибозы (или рибозы) с одной стороны присоединено азотистое основание, а с другой — остаток фосфорной кислоты. Нуклеотиды соединяются между собой в длинные цепи. Остов такой цепи образуют регулярно чередующиеся остатки сахара и фосфорной кислоты, а боковые группы этой цепи — четыре типа нерегулярно чередующихся азотистых оснований.

Именно такая специфичность строения полимерных молекул нуклеиновых кислот определяет возможность хранения в них обширной и сложной генетической информации.

Согласно предложенной Дж. Уотсоном и Ф. Криком модели, молекула ДНК представляет собой две параллельные неразветвленные полинуклеотидные цепи, закрученные вокруг общей оси в двойную спираль. Двойная спираль ДНК правосторонняя, с диаметром 20 нм и шагом около 3,4 нм, каждый виток которой включает 10 пар нуклеотидов.

Пространственная структура ДНК удерживается множеством водородных связей, образуемых азотистыми основаниями, направленными внутрь спирали.

Водородные связи возникают между пуриновым основанием одной цепи и пиримидиновым основанием другой цепи. Эти основания составляют комплементарные пары (от лат. complementum — дополнение). Образование водородных связей между комплементарными парами оснований (А с Т и Г с Ц) обусловлено их пространственным соответствием.

2. СТРОЕНИЕ ГЕНА

Элементарной единицей наследственности является ген. Термин «ген» был предложен в 1909г. В. Иогансеном.

 Ген - это участок молекулы ДНК, хранящий информацию о последовательности аминокислот в молекуле белка, и способный изменяться путем мутирования.

Молекула ДНК по современным оценкам, у человека содержит около 30—40 тыс. генов, каждый из которых выполняет специфическую функцию — кодирует определенный полипептид (например, ферменты или структурные белки клетки) или молекулу РНК.

Ген имеет экзон-интронную организацию.

Экзон – это кодирующая часть гена, общей длиной в несколько тысяч пар оснований.

Интроны – некодирующая часть гена

Фланкирующие последовательности - содержат последовательности нуклеотидов необходимые для правильной работы гена, расположенные до (с 5'-конца) и после (с З'-конца) кодирующей части.

Межгенные участки ДНК называются спейсерами. Спейсеры состоят из повторяющихся последовательностей ДНК различных типов и уникальных нетранскрибируемых последовательностей, не являющихся генами.

Классификация генов

I. Локализация

II. По функциям

• Структурные ( около 4000)- содержат информацию о признаках организма
• Ген – оператор – расположен рядом со структурными генами, руководит работой (подобно включателю) одного или группы структурных генов, определяя количество белка в клетке.
• Ген регулятор – содержит информацию о последовательности аминокислот в молекуле белка репрессора.
• Ген промотор – активизирует процесс транскрипции
• Ген модулятор – усиливает или подавляет активность генов

3. СВОЙСТВА ГЕНА

1. Специфичность - каждый ген отвечает за развитие строго определенного признака.

1 ГЕН 🢂 1 БЕЛОК 🢂1 ПРИЗНАК

2.  Плейотропность (множественное действие гена) – независимое действие гена в разных органах и тканях, т.е. один ген влияет на формирование нескольких признаков

Примерами плейотропного действия генов являются наследственные заболевания моногенной природы, т. е. обусловленные мутацией одного гена, но проявляющиеся в различных органах или системах органов.

Синдром Марфана, синдром Элерса-Данло – наследственные заболевания соединительной ткани, проявляющиеся, в частности, характерными изменениями костной системы, пролапсом митрального клапана сердца, расширением дуги аорты, подвывихом хрусталика (вследствие слабости цинновой связки). Поскольку соединительная ткань является основой всех органов и тканей, то множественное влияние мутаций контролирующих синтез коллагена и фибриллина, приводят к нарушению свойств соединительной ткани.

Еще одним примером первичного плейотропного действия гена можно считать характерные симптомы такого наследственного синдрома, как синдром Барде-Билла, проявляющегося сочетанием ожирения, шестипалости кистей и/ или стоп, недоразвитием половых органов, умственной отсталостью и характерным поражением органа зрения у больных индивидов.

3. Пенетрантность - частота проявления гена у заведомых носителей данного гена. Пенетрантность относится к заболеванию в целом и определяет частоту соответствия фенотипа определенному генотипу. Пенетрантность может быть полной (или 100 %-ной), если у всех носителей гена отмечаются его клинические (фенотипические) проявления. Если действие гена проявляется не у всех его носителей, говорят о неполной пенетрантности.

4.  Экспрессивность - относится к симптомам заболевания и отражает степень их выраженности. Так, например, при одном из аутосомно-доминантных синдромов — синдроме Холт - Орама (синдром «рука - сердце») - характерное поражение костной системы может варьироваться от незначительно недоразвитой лучевой кости до ее отсутствия с формированием лучевой косорукости.

5. Взаимодействие  генов

Взаимодействие аллельных генов

Взаимодействие неаллельных генов

4.СИНТЕЗ БЕЛКА В КЛЕТКЕ

Генетическая информация реализуется через следующие этапы: транскрипция, процессинг, трансляция.

Транскрипция («переписывание») — перенос генетической информации от ДНК к РНК, который заключается в  синтезе молекул м - РНК, комплементарных определенным участкам ДНК, соответствующих одному или нескольким генам.

Транскрипция осуществляется с участием фермента — РНК-полимеразы, который прикрепляется к началу участка ДНК, расплетает двойную спираль ДНК и, перемещаясь вдоль одной из нитей, последовательно строит рядом с ней комплементарную ей нить РНК

Процессинг — образование молекул м-РНК, представляющих собой непрерывную последовательность нуклеотидов, комплементарную только экзонам — кодирующим участкам гена.

В ходе процессинга происходит вырезание из про-м-РНК (образовалась в ходе транскрипции) интронов.

Далее молекулы м-РНК выходят из ядра в цитоплазму и соединяются с рибосомами, где происходит процесс трансляции — синтез полипептидной цепи по молекуле м-РНК.

Трансляция {«перевод») — процесс перевода последовательности нуклеотидов м-РНК, в последовательность аминокислот в молекуле белка.

Центральное место в трансляции принадлежит рибосомам.. Аминокислоты, синтезированные клеткой, доставляются к месту сборки из них белка, т. е. в рибосомы, посредством т - РНК. С помощью ферментов аминокислоты узнают соответствующие т-РНК, присоединяются к ним, и т-РНК переносят их к месту синтеза белка в рибосому. Все т-РНК имеют три функциональных участка в своей молекуле:

1. участок узнавания фермента, определяющий, какая именно аминокислота будет присоединена к данной т-РНК;
2. акцепторный участок, к которому прикрепляется, аминокислота;
3. состоящий из трех нуклеотидов участок — антикодон, определяющий то место в синтезируемой молекуле белка, какое должна занять данная аминокислота.

Акцепторный участок одинаков у всех т-РНК, он имеет последовательность оснований Ц—Ц—А. Участки узнавания и антикодоны разные у различных т-РНК.

м-РНК содержат транскрибированную с соответствующих генов информацию о том, какие белки должны быть синтезированы в рибосомах и служат матрицами, определяющими, в какой последовательности аминокислоты, доставленные т-РНК в рибосомы, включаются в растущую полипептидную цепь белка. Каждой аминокислоте в м-РНК соответствует определенная тройка (триплет) нуклеотидов, называемая кодоном этой аминокислоты; кодон комплементарен триплету, образующему антикодон соответствующей т-РНК. Соответственно, если в рибосоме на м-РНК будет кодон АУГ, то к нему подойдет тРНК с комплементарным антикодоном УАЦ. В рибосоме, в большой ее субъединице между аминокислотами образуются пептидные связи. Затем т-РНК вытесняется в цитоплазму, а рибосома передвигается на следующий кодон, т. е. происходит считывание информации. В м-РНК существуют кодоны: инициирующие (АУГ), определяющие начало синтеза белка; терминирующие (стоп-кодон) (УАГ, УАА, УГА), заканчивающие синтез белка. Сигналом к завершению трансляции служит один из трех стоп-кодонов. Таким образом, появление стоп-кодона на рибосоме прерывает процесс трансляции. На следующем этапе полипептидные цепи транспортируются к специфическим органеллам клетки и модифицируются с образованием зрелого, функционально активного белка.

5. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ КОД ЕГО СВОЙСТВА

Перенос информации с языка нуклеотидов на язык аминокислот осуществляется с помощью генетического кода. Носителем генетической информации является ДНК, но так как непосредственное участие в синтезе белка принимает м-РНК — копия одной из нитей ДНК, то генетический код записан на «языке» РНК.

Свойства генетического кода

1. Генетический код триплетен  -каждая аминокислота кодируется группой из трех нуклеотидов – триплет.
2. Вырожденность генетического кода - одна аминокислота может кодироваться не одним, а несколькими определенными триплетами нуклеотидов. Всего известно 64 триплета (три из них — УАГ, УАА, УГА не кодируют аминокислот), а аминокислот 20.
3. Однозначность генетического кода - каждому кодону соответствует только одна аминокислота, т. е. триплет шифрует только одну аминокислоту.
4. Неперекрываемость генетического кода - начавшись на определенном кодоне, считывание следующих идет без пропусков, т. е. внутри гена нет знаков препинания.
5. Универсальность генетического кода - генетическая информация для всех организмов, обладающих разным уровнем организации (от ромашки до человека), кодируется одинаково.
6. Линейность генетического кода. - кодоны прочитываются последовательно в направлении закодированной записи.

ЛЕКЦИЯ № 3

Тема: ЗАКОНОМЕРНОСТИ НАСЛЕДОВАНИЯ

ПРИЗНАКОВ ЧЕЛОВЕКА

План

1.Типы наследования

2.Наследование групп крови, резус-фактора

1.Типы наследования

Закономерности наследования признаков (законы наследственности) экспериментально обнаружил и сформулировал в 1865г. Г.Мендель.

Закон единообразия гибридов первого поколения - при скрещивании гомозигот все гибриды первого поколения единообразны по фенотипу и генотипу.

У гибрида первого поколения из каждой пары альтернативных признаков проявляется только один, второй признак как бы исчезает, не развивается.

Преобладание у гибрида признака одного из родителей называется доминированием.

Признак, проявляющийся у гибрида первого поколения (гетерозиготы) и подавляющий развитие другого признака назван доминантным ( от лат. dominantis- господствующий) противоположный, т.е подавляемый признак – рецессивный.

Рецессивный – признак который в гетерозиготном состоянии не проявляется в фенотипе (от лат. recessus – отступление, удаление).

Доминантный признак принято обозначать А, рецессивный –а.

Если в генотипе организма есть два одинаковых аллельных гена, такой организм называют гомозиготным. Организм может быть гомозиготным по доминантным (АА или ВВ) или рецессивным генам (аа или bb) Если же гены отличаются друг от друга, например один из них доминантный, а другой рецессивный (Аа или Вb), такой организм называют гетерозиготным.

Закон расщепления - при скрещивании гетерозигот примерно четвертая часть потомков характеризуется рецессивным вариантом признака.

Гипотеза чистоты гамет - при образовании половых клеток (гамет) в каждую гамету попадает только один ген из аллельной пары.

Р:                                                                

Gр:            А                           а                     А      а           АВ   Аb    аВ    аb

Закон независимого наследования генов (или распределения генов) - расщепление по каждой паре признаков идет независимо от других пар признаков.

По законам Менделя наследуются моногенные заболевания у человека.  Моногенные заболевания – вызваны мутацией одного гена.

Выделят следующие типы наследования:

1. Аутосомный
2. Сцепленный с полом
3. Митохондриальная наследственность

1.Аутосомный тип наследования

(ген расположен в одной из 22 пар аутосом (неполовых хромосом)

доминантный                                        рецессивный

Аутосомно-рецессивный тип наследования

Мутировавший ген расположен в аутосоме в рецессивном состоянии

А- норма

а- патология

Наследуются заболевания обмена веществ: фенилкетонурия, галактоземия, альбинизм, гликогеновая болезнь, муковисцидоз и др.

Признак проявляется с равной вероятность у лиц обоих полов

Заболевания проявляются только у гомозигот

Вероятность рождения больного ребенка здоровых родителей (гетерозигот –носителей) составляет 25%

1)Болен один из родителей:                        2)Больны оба родителя:

0 %- патологии                                        100 %- патологии

3)Оба родителя здоровы:

А )гомозиготы                                        Б)гетерозиготы

0%  - патология                                                     25% - патология

Аутосомно-доминантный тип наследования

Мутировавший ген расположен в аутосоме в доминантном состоянии.

Наследуются такие заболевания как полидактилия, синдактилия, арахнодактилия, синдром Марфана, нейрофибрамотоз и др.

 А- патология

а- норма

Признак проявляется с равной вероятность у лиц обоих полов

Заболевание проявляется в каждом поколении без пропусков

Каждый ребенок родителя, больного имеет 50%-ный риск унаследовать это заболевание

Непораженные дети больных родителей свободны от мутантного гена и имеют здоровых детей

1)Оба родителя здоровы:

0 % - патологии

2)Болен один из родителей:                        

А)гомозигота                                                Б)гетерозигота

100 %- патология                                        50 %- патологии

3)Больны оба родителя:

А )гомозиготы                                        Б)гетерозиготы

100%  - патология                                                     75% - патология

2. Сцепленный с полом тип наследования

(ген расположен в половых хромосомах)

Х- сцепленный                                Y- сцепленный

Х-доминантный        Х-рецессивный

Х- сцепленный

Гены локализованы в Х – хромосоме. Признак проявляется с различной частотой у лиц мужского и женского пола

Х- сцепленный доминантный тип наследования

ХА – патология

Ха - норма

Наследуются такие признаки как  врожденный рахит, потемнение зубной эмали.

1)Заболевание встречается в два раза чаще у женщин, чем у мужчин.

2)Больные мужчины передают аномальный ген всем своим дочерям и не передают его сыновьям.

3)Больная женщина передает аномальный ген половине своих детей независимо от пола.

1)Оба родителя здоровы:

0 % - патологии

2)Болен один из родителей:                        

А)мать                                                Б)отец

50 %- патология                                         100 %- патологии у дочерей

3)Больны оба родителя:

                                                                                               100% - патология

Х- сцепленный рецессивный тип наследования

ХА – норма

Ха – патология

Наследуются такие заболевания как гемофилия, дальтонизм, синдром умственной отсталости с ломкой Х-хромосомы (Синдром Мартина –Белл), мышечная дистрофия Дюшена

1) Признак всегда проявляется у мужчин, имеющих соответствующий ген, у женщин только в гомозиготном состоянии.

2) Признак передается от больного отца через его фенотипически здоровых дочерей половине его внуков.

3) Заболевание никогда не передается от отца к сыну.

4)У женщин-носителей иногда выявляются субклинические признаки патологии.

1)Оба родителя здоровы:

                                                                                                0% - патология

2)Болен один из родителей:                        

А)мать                                                Б)отец

100 %- патология  среди сыновей                                0 %- патологии

3)Больны оба родителя:

100 % - патология

Y- сцепленный тип наследования (голандрическое) - ген расположен в Y- хромосоме. Признак передается от отца всем мальчикам

Наследуются по этому типу: оволосенение ушной раковины, перепончатопалость и др.

3. Митохондриальная наследственность - ген расположен в молекуле ДНК митохондрий.

По этому типу наследуются: атрофия зрительного нерва Лебера, митохондриальная миоэнцефалопатия и др.

Заболевание передается только от матери всем детям независимо от пола ребенка (поскольку митохондрии наследуются ребенком от матери с цитоплазмой ооцитов). Больные отцы не передают заболевание ни сыновьям, ни дочерям – все дети будут здоровыми и передача заболевания прекращается.

2.  Наследование групп крови, резус-фактора

У человека выделяют четыре группы крови, в зависимости от наличия в крови агглютиногенов А и В и агглютининов α и β

 Четыре группы крови определяются аллельными генами, которые располагаются в девятой паре хромосом. Наследование групп крови у человека, может служить примером множественных аллелей. Ген IА  кодирует синтез в эритроцитах специфического беока агглютиногена, ген IВ отвечает за синтез агглютиногена В, ген i (0) не кодирует никакого белка и является рецессивным по отношению к двум другим. При этом ген IА и IВ не доминируют друг над другом – кодоминирование.

В наследовании групп крови у человека, проявляется эпистаз - так называемый «бомбейский фенотип». Наследование групп крови АВО у человека находится под контролем одного гена (I), у которого различают 3 аллеля — Р, Р, Р. Для реализации информации каждого аллеля необходимо присутствие доминантного аллеля Н другого генного локуса.

Если индивид является рецессивной гомозиготой по Н-системе (т. е. hh), то аллель Р системы АВО не может проявить свое действие. Человек с генетической конституцией ВВ и ВО должен иметь III группу крови. Если же он одновременно является гомозиготой hh, то в реакции агглютинации у него аллель В не проявится, и человек будет распознан как имеющий первую группу крови.

Кроме антигенов А, В, 0 на поверхности эритроцитов у людей расположены антигены системы резус. Если на эритроцитах находится антиген Rh, то такие люди относятся к группе Rh + (их около 85%), а если отсутствует данный ген, то они относятся к группе Rh-

Группы крови Rh+ и Rh- системы резус детерминируются генами, которые локализованы в первой паре хромосом. Группа крови Rh+ может быть гомозиготная (DD)  и гетерозиготная (Dd), Rh- - только гомозиготная (dd).

Если женщина с группой крови Rh- вышла замуж за мужчину , у которого группа крови Rh+ гомозиготная. От этого брака все дети будут Rh+ гетерозиготные. Во время беременности Rh+ эритроциты плода могут попасть в кровь матери, и материнский организм начнет выработку антител против этих эритроцитов. С каждой последующей беременностью увеличивается риск иммунизации и возрастает вероятность развития гемолитической болезни новорожденных и ее тяжести.

ЛЕКЦИЯ № 4

Тема: НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ И СРЕДА

План

1.Ненаследственная изменчивость.

2.Наследственная изменчивость.

3.Репарация молекулы ДНК.

Изменчивость - свойство живых организмов приобретать в ходе индивидуального развития новые морфо-функциональные признаки и особенности развития, отличающееся от родителей.

Виды изменчивости:

Ненаследственная                                                        Наследственная

                                             Мутационная            Комбинативная

1. Ненаследственная изменчивость.

При фенотипической изменчивости наследственный материал в изменения не вовлекается. Они касаются только признаков индивида и происходят под действием факторов внешней или внутренней среды организма. Подобные изменения не передаются по наследству следующим поколениям, даже если они обусловлены длительным и (или) повторными воздействиями на протяжении исторически длительного времени. Например, у некоторых народов обряд инициации (посвящения) связан с нанесением специфических повреждений: протыкание носовой перегородки и губ, удаление клыков, обрезание крайней плоти, уродование ступней или костей черепа и т. д. Такие изменения, как известно, не наследуются. Они являются лишь реакцией на действие определенного фактора. Если по выраженности изменения в организме не выходят за пределы нормы реакции, подобные изменения фенотипа называют модификационными. Модификационная изменчивость имеет адаптивное (приспособительное) значение.

Одним из проявлений модификационной изменчивости является феномен фенокопирования. Термин фенокопирование был предложен для обозначения признаков, болезней или пороков развития, развивающихся под воздействием определенных условий среды, но фенотипически похожих на такие же состояния, обусловленные генетическими факторами (мутациями). Таким образом, фенокопия — это признак, развивающийся под действием средовых факторов, но лишь копирующий наследственно обусловленный признак.

Например, окраска кожных покровов африканцев характеризуется выраженной пигментацией, даже если человек не подвергается воздействию солнечных лучей. Кожа европейцев, как правило, пигментирована лишь в слабой степени, но становится смуглой под действием света. Таким образом, загорелые, но наследственно светлокожие индивиды представляют собой как бы «копии» генетически темнокожих людей.

Клиническим примером, когда определенный фенотип может являться продуктом конкретного генотипа, а может быть фенокопией, т. е. развиваться под действием факторов среды, является например, слепота, обусловленная помутнением хрусталика глаза (катаракта), может быть вызвана механическими повреждениями или действием ионизирующего излучения, или в результате внутриутробного поражения вирусом краснухи. Но развитие катаракты может вызвать специфический ген без какого-либо дополнительного внешнего воздействия на организм. Слабоумие может быть обусловлено специфическим генотипом (например, генной или геномной мутацией), но может развиться при отсутствии йода в рационе ребенка или в результате повреждающего воздействия цитомегаловирусной инфекции на мозг плода во время внутриутробного развития.

2. Наследственная изменчивость

Мутационная изменчивость. 

Мутационная изменчивость обусловлена мутациями (лат. mutatio — изменение, перемена) — устойчивое изменение генетического материала и, как следствие наследуемого признака.

Классификация мутаций

I. По причинам

• Спонтанные - возникают при обычных физиологических состояниях организма без видимого дополнительного воздействия на организм внешних факторов.
• Индуцированные - мутации, вызванные направленным воздействием факторов внешней или внутренней среды, т.е под влиянием мутагенов.

Мутагены

II. По влиянию на организм

• Летальные мутации – не совместимые с жизнью (например, такая геномная мутация, как моносомия по аутосомам).
• Полулетальные мутации — мутации, значительно снижающие жизнеспособность организма, приводя к ранней смерти (например, пигментная ксеродерма).
• Нейтральные мутации — мутации, не влияющие существенным образом на процессы жизнедеятельности.
• Положительные мутации — мутации, обеспечивающие организму новые полезные свойства.

III. По мутировавшим клеткам

• Генеративные – возникают в половых клетках, у данного организма не проявляются, но стойко передаются по наследству, проявляясь в последующих поколениях.
• Соматические – возникают в соматических клетках (клетках тела), проявляются у данного организма, не передаются по наследству.

IV. По влиянию на генотип

• Генные
• Хромосомные
• Геномные

Генная мутация приводит к изменению генетической информации, и результате способности ДНК к  редупликации мутации могут передаваться от поколения к поколению, если их эффект не будет летальным. Определенная часть генных мутаций может быть отнесена к нейтральным мутациям. Другая часть генных мутаций приводит к синтезу дефектного белка, не способного выполнять свойственную ему функцию, именно генные мутации обусловливают развитие большинства наследственных форм патологии. Болезни, обусловленные подобными мутациями, называют генными или моногенными болезнями, т. е. заболеваниями, развитие которых детерминируется мутацией одного гена. К моногенным заболеваниям относятся: муковисцидоз, фенилкетонурия, гемофилия, нейрофиброматоз, миопатия Дюшенна-Беккера и многие другие заболевания.

Хромосомные мутации (аберрации) - это структурные изменения отдельных хромосом, как правило, видимые в световом микроскопе. Несмотря на то, что хромосомные мутации, как правило, не изменяют последовательность ДНК в специфических генах, изменение числа копий генов в геноме приводит к генетическому дисбалансу вследствие недостатка или избытка генетического материала.

Делеция  - утрата части одной хромосомы.

Инверсия  - переворот на 180° какого-либо участка хромосомыю

Дупликация - удвоение (или умножение) части хромосомы.

Транслокация - перенос части хромосомы, как правило, на негомологичную хромосому.

Геномные и хромосомные мутации являются причинами возникновения хромосомных болезней.

Комбинативная изменчивость.

Комбинативная изменчивость возникает вследствие случайной перекомбинации аллелей в генотипах потомков в сравнении с родительскими генотипами. Сами гены при этом не изменяются, но генотипы родителей и потомков различны. Комбинативная изменчивость может возникать как следствие: независимого расхождения хромосом в процессе мейоза; рекомбинации генов при кроссинговере; случайной встречи гамет при оплодотворении.

Комбинативная изменчивость является главным источником наблюдаемого генетического разнообразия. Около 1/3 всех генов имеют более чем один аллель, т. е. являются полиморфными. Однако даже при наличии лишь небольшого числа локусов, содержащих по несколько аллелей, только при рекомбинации (вследствие перемешивания генных комплексов) возникает колоссальное множество уникальных генотипов. Так только при 10 генах, содержащих по четыре аллеля каждый, теоретическое число уникальных диплоидных генотипов составляет 10 млрд. Поскольку около 10 000—12 000 генов в геноме человека являются полиморфными, то только за счет рекомбинации создается неисчерпаемое генетическое разнообразие человека. В свою очередь неповторимость генетической конституции во многом определяет особенности возникновения, развития, течения и исходов заболевания у каждого конкретного человека.

3. Репарация молекулы ДНК.

Репарация (от лат. reparatio- восстановление) – это восстановление поврежденной структуры молекулы ДНК. Она осуществляется специфическими ферментами клетки и имеет несколько разновидностей.

Фоторепарация - под действием ультрафиолетовых лучей между двумя тиминовыми основаниями часто возникают дополнительные связи – димеры, которые препятствуют процессу транскрипции. Разрушает димеры фермент дезоксипиримидинфотолиаза, активизируемый солнечным светом.

Темновая репарация протекает в несколько этапов:

1) фермент эндонуклеаза узнает поврежденный участок ДНК;

2) фермент энзонуклеаза вырезает поврежденный участок;

3) с помощью фермента ДНК – полимераза, синтезируется фрагмент ДНК;

4) фермент лигаза сшивает концы вновь синтезируемого участка с основной нитью ДНК.

Существуют мутации, которые нарушают восстановление поврежденных участков молекулы ДНК (нарушают репарацию). Примером может служить пигментная ксеродерма, анемия Фанкони, атаксия-телеангиэктазия. При пигментной ксеродерме в клетках больных отсутствует фермент дезоксипиримидинфотолиаза, необходимый для репарации, поврежденной ультрафиолетовыми лучами. Под действием солнечного света появляются веснушки, расширение капилляров, ороговение эпидермиса, поражение глаз, развитие раковых опухолей кожи, которые приводят к преждевременной смерти.

Если мутация произошла в половой клетке и не была устранена в результате репарации, то она будет наследоваться, т.е. передаваться потомкам.

Мутации, которые определяют появление менее приспособленных особей, но сохраняются в популяции, называются генетическим грузом. Источником генетического груза служат мутационные и сеграционные процессы. Сеграционный груз возникает в результате вщепления гетерозиготными родителями мене присопосбленных потомков.

Изучение генетического груза у человека важно для практических вопросов медицинской генетики. В целях снижения мутагенной нагрузки на человека, рекомендуется диета, богатая естественными антимутагенами: витаминами Е, С, А, К и провитаминами, сбалансированность по незаменимым аминокислотам также снижает спонтанный уровень мтагенеза и придает устойчивость к мутагенам.

ЛЕКЦИЯ № 5

Тема: МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ ЧЕЛОВЕКА

План

1.Генеалогический метод изучения наследственности человека.

2.Близнецовый метод изучения наследственности.

3.Цитогенетический метод изучения наследственности человека.

4.Биохимический метод изучения наследственности человека.

5.Методы пренатальной диагностики.

1. ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЙ МЕТОД ИЗУЧЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ ЧЕЛОВЕКА

Генеалогический метод — это метод изучения родословных, с помощью которого прослеживается распределение болезни (признака) в семье или в роду с указанием типа родственных связей между членами родословной.

Генеалогический метод относится к наиболее универсальным методам в медицинской генетике. Этот метод часто называют клинико-генеалогическим, поскольку речь идет об изучении патологических признаков (болезней) в семье с привлечением приемов клинического обследования. Он широко применяется при решении теоретических и прикладных проблем:

• для установления наследственного характера признака;
• при определении типа наследования признака или заболевания;
• для оценки пенетрантности гена;
• при анализе сцепления генов и картировании хромосом;
• при изучении интенсивности мутационного процесса;
• при расшифровке механизмов взаимодействия генов.

Особое место генеалогический метод занимает при медико-генетическом консультировании, являясь подчас решающим или единственным методом:

• для уточнения природы заболевания;
• при постановке диагноза наследственного заболевания;
• для дифференциальной диагностики наследственных болезней;
• при оценке прогноза заболевания; при расчете риска для потомства;
• для выбора адекватных и оправданных методов дородовой диагностики.

При клинико-генеалогическом методе выделяют два последовательных этапа:

1. составление родословной и ее графическое изображение;
2. генетический анализ полученных данных.

Подробно рассмотрим каждый из этих этапов.

Составление родословной.

Сбор сведений о семье начинается с пробанда — индивида, который является предметом интереса врача (исследователя) к данной конкретной родословной. Чаще всего это больной или носитель изучаемого признака.

Дети одной родительской пары (братья и сестры) называются сибсами. Если сибсы имеют только одного общего родителя, они называются полусибсами. Различают единоутробных (общая мать) и единокровных (общий отец) полусибсов.

Обычно родословная собирается по одному или нескольким признакам.

Нужно стремиться к наиболее полному составлению родословных по восходящему, нисходящему и боковым направлениям. Необходимо собирать сведения, касающиеся не только наличия конкретного заболевания или патологического признака в семье, но и информацию о всех случаях заболеваний, встречающихся среди членов семьи. Важно получить информацию о спонтанных абортах, мертворождениях и ранней детской смертности. Они могут иметь прямое отношение к существу вопроса и сыграть важную роль при оценке прогноза. Всегда нужно получить хотя бы основные данные с обеих сторон (по отцовской и материнской линии).

Для анализа и наглядного представления собранной информации используют графическое изображение родословной. Для этого используют стандартные символы  и приемы (можно использовать собственные обозначения с обязательным их объяснением под рисунком).

Поколения обозначаются римскими цифрами сверху вниз. Обычно они ставятся слева от родословной. Последнее поколение предков, по которым собрана информация, получает обозначение

Символы, используемые при составлении родословной

 Арабскими цифрами нумеруется потомство одного поколения (весь ряд) слева направо последовательно. Братья и сестры располагаются в родословной в порядке рождения (от старших к младшим). Таким образом, каждый член родословной имеет свой шифр, например, I— 3, III— 5. В тех случаях, когда супруг не исследован на наличие рассматриваемого признака и его родословная не приводится, желательно не изображать его вообще. Все индивиды одного поколения должны располагаться строго в один ряд, поэтому предпочтительно рисовать родословную на разлинованной бумаге. «Подвешивание» символов между рядами поколений является грубой ошибкой. Если родословная очень обширная, то разные поколения располагаются не горизонтальными рядами, а концентрическими.

Графическое изображение родословной должно сопровождаться «легендой родословной», которая является обязательным элементом описания родословной и включает:

1) описание состояния здоровья члена родословной, информация о котором важна для понимания характера наследования заболевания (признака) или особенностей его клинического проявления:

2. возраст начала и характер течения заболевания у пораженных;
3. причину смерти и возраст на момент смерти члена родословной;
4. описание методов диагностики и идентификации заболеваний, перечень источников медицинских и других сведений.

При применении генеалогического метода важно отмечать в родословной лично обследованных на наличие признака (к этому также можно приравнять получение сведений из объективного источника, например, истории болезни) и необследованных, сведения о которых получены из ответов пробанда или родственников, а также из анкет.

Нужно стремиться к получению наиболее полного и объективного первичного материала, который является основой статистического и генетического анализа и, соответственно, залогом правильности и точности полученных в результате выводов.

Генеалогический анализ родословной.

Целью генеалогического анализа является установление генетических закономерностей.

1. Установить наследственный характера признака.

Если в родословной встречается один и тот же признак (или болезнь) несколько раз, можно думать о его наследственной природе. Однако надо прежде всего исключить возможность фенокопии (заболевание протекает сходно с наследственным заболеванием, в то время как причиной его развития является средовой фактор). Например, если патогенный фактор действовал на женщину во время всех ее беременностей, то у нее может родиться несколько детей с одинаковыми врожденными аномалиями. С другой стороны, действие одних и тех же внешних факторов (профессиональных, бытовых и т. д.) на нескольких членов родословной способно также вызывать у них сходные заболевания. Таким образом, если исключается действие сходных внешних факторов, а для представителей разных поколений оно исключается с большей вероятностью, то можно думать о наследственном характере заболевания.

2.Установить тип наследования.

• Если это аутосомный тип наследования, то в родословной болеют как мужчины так и женщины.

1. Аутосомно- доминантный – когда болен один из родителей, больны дети в каждом поколении.
2. Аутосомно- рецессивный – у здоровых родителей рождается больной ребенок.

• Если это сцепленный с полом тип наследования, заболевание преобладает у лиц одного пола.

1. Сцепленный с Y-хромосомой – болеют только мужчины, больной отец передает заболевание свом сыновьям

2. Сцепленный с Х- хромосомой доминантный – больной отец передает свой аномальный ген только дочерям, больная мать 50 % своих детей независимо от пола.

3. Сцепленный с Х- хромосомой рецессивный – болеют в основном мужчины, носителями являются женщины. Женщины болеют крайне редко, только в гомозиготном состоянии.

•  Митохондриальный тип наследования – заболевание передается только от матери всем детям, больной отец не передает заболевание ни сыновьям, ни дочерям.

Определить генотипы родителей.

3. Определить фактор риска (вероятность рождения больных детей).

4. Дать письменное заключение пробанду.

5. Выявить лиц нуждающихся в медико – генетическом консультировании.

6. Разработать план лечения и профилактики исходя из индивидуальных и семейных особенностей заболевания.

2.БЛИЗНЕЦОВЫЙ МЕТОД ИЗУЧЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ ЧЕЛОВЕКА

Известны два типа близнецов: первый тип — монозиготные близнецы (часто называемыми идентичными близнецами); второй — дизиготные близнецы.

Внутрипарное сходство близнецов (т. е. похожесть друг на друга) в отношении какого-либо признака носит название конкордантности. Конкордантность определяется как процент случаев, когда оба близнеца одной пары имеют (или не имеют) признак. Если один близнец из пары имеет признак (болен), а другой не имеет рассматриваемого признака (здоров), такие пары близнецов называются дискордантными. Например, при обследовании 100 пар идентичных близнецов в 75 парах оба близнеца страдали конкретным заболеванием, в то время как в остальных 25 парах был болен только один близнец из пары. Таким образом, конкордантность в этом случае составила 75 %.

Значение показателя конкордантности в значительной мере зависит от степени генетической детерминации признака (болезни) и типа наследования. Если признак (заболевание) полностью определяется наследственными факторами, то конкордантность монозиготных близнецов будет 100 %. Конкордантность дизиготных близнецов в данном случае зависит от типа наследования. Например, конкордантность дизиготных близнецов в случае аутосомно-доминантного типа наследования признака или болезни (при полной пенетрантности) составит 50 %; когда признак (болезнь) определяется рецессивным геном, пенетрантность составит 25 % и

3.  ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

Суть цитогенетических методов заключается в микроскопическом анализе хромосом, позволяющем выявить числовые и структурные изменения хромосомного набора (кариотипа), так называемые хромосомные и геномные мутации.

Методы цитогенетического исследования

Объектом цитогенетического исследования являются хромосомы в стадии метафазы митоза.

Очень важным моментом для анализа хромосом является их окрашивание. Сплошное или равномерное окрашивание хромосом получило название рутинной окраски. Для рутинной окраски используют простые красители: азур-эозин или краситель Гимза. Использование такого метода окрашивания позволяет провести подсчет хромосом и их групповую принадлежность, проанализировать повреждения хромосом, называемые хро

Относительно недавно в арсенале лабораторной цитогенетики появились высокоразрешающие методы — молекулярно-цитогене-тический метод гибридизации in situ, в частности флуоресцентная гибридизация in situ, или FISH-метод.

Метод гибридизации in situ основан на обработке препаратов хромосом специфическим ДНК-зондом, который присоединяется к исследуемой хромосоме, и, после обработки специальными соединениями и флуоресцентными красителями, препарат исследуют с помощью флуоресцентного микроскопа.

Все вопросы назначения того или иного цитогенетического исследования осуществляются при медико-генетическом консультировании.

4. БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ ЧЕЛОВЕКА

При биохимической диагностике оценивается фенотип организма на молекулярном уровне, а наследственная болезнь, в конечном счете, и есть фенотип. Поэтому биохимическим методам принадлежит ведущая роль в диагностике многих моногенных болезней.

В биохимической диагностике наследственных болезней используются как классические биохимические методы (электрофорез, хроматография, спектроскопия), так и современные высокоточные технологии, такие как жидкостная хроматография, масс-спектрометрия, магнитно-резонансная спектрометрия, бомбардировка быстрыми нейтронами.

Каждое обследование должно начинаться с составления плана, в основе которого лежит клинико-генетическая информация о пациенте и его семье.

 «Объектами» биохимической диагностики являются биологические жидкости: моча, пот, плазма и сыворотка крови, эритроциты, лейкоциты, культуры фибробластов, лимфоцитов.

Биохимическая диагностика начинается с просеивающего подхода, в котором выделяют два уровня:

• Первичный – основная цель заключается в исключении здоровых индивидов из дальнейшего обследования.

Различают два вида программ первичной биохимической диагностики:

1. массовые (программы диагностики среди новорожденных фенилкетонурии, врожденного гипотиреоза, врожденной гиперплазии надпочечников, муковисцидоза, галактоземии).
2. селективные программы предусматривают проверку биохимических аномалий обмена (моча, кровь) у пациентов, у которых подозреваются генные наследственные болезни.

• Уточняющий

5.  МЕТОДЫ ПРЕНАТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ

Пренатальная диагностика - это дородовое определение врожденной или наследственной патологии у плода.

Показаниями для проведения пренатальной диагностики являются:

• наличие в семье точно установленного наследственного заболевания;
• возраст матери старше 35 лет, отца старше 45 лет; наличие у матери Х-сцепленного рецессивного патологического гена;
• беременные, имеющие в анамнезе спонтанные аборты, мертворождения неясного генеза, детей с множественными врожденными пороками развития и с хромосомной патологией;
• наличие структурных перестроек хромосом у одного из родителей;
• гетерозиготность обоих родителей при аутосомно-рецессивных заболеваниях.

Методы пренатальной диагностики

Неинвазивные методы пренатальной диагностики.

Ультразвуковое исследование плода становится обязательным компонентом обследования беременных женщин.

Для диагностики врожденной и наследственной патологии УЗИ необходимо проводить в динамике на ранних и более поздних сроках беременности, по меньшей мере два раза (12—14 недели и 20—21 недели беременности).

УЗИ диагностируются пороки развития конечностей, дефекты невральной трубки, дефекты передней брюшной стенки, гидро- и микроцефалия, пороки сердца, аномалии почек.

Биохимические методы включают определение уровня альфа-фетопротеина, хорионического гонадотропина, несвязанного эстрадиола в сыворотке крови беременных. Эти методы являются просеивающими как предварительные для выявления врожденных пороков развития (дефекты невральной трубки, дефекты передней брюшной стенки), многоплодной беременности, внутриутробной гибели плода, маловодия, угрозы прерывания, хромосомных заболеваний плода и других патологических состояний. Оптимальные сроки исследования —17—20 недель беременности.

Кардиотокография – используют для получения графического изображения и оценки двигательной активности плода.

Инвазивные методы.

Амниоцентез - процедура получения амниотической жидкости (15—20 мл) путем пункции амниотического мешка через переднюю брюшную стенку или через влагалище на 16—20-й неделе беременности. После 20-й недели количество «жизнеспособных» клеток значительно уменьшается. Клетки плода, содержащиеся в плодной жидкости, выращиваются на специальных средах для последующей диагностики всех хромосомных болезней. Диагностика генных болезней молекулярно-генетическими методами возможна и без культивирования клеток. При проведении амниоцентеза возможны осложнения (гибель плода, инфицирование полости матки). Однако этот риск не превышает 0,5 %.

Биопсия хориона - проводится на 7— 11-й неделях беременности с целью получения клеток для пренатальной диагностики. Клетки ворсин хориона несут такую же генетическую информацию, как и клетки плода. Анализ этих клеток цитогенетическими, биохимическими или молекулярно-генетическими методами используется для дородовой диагностики многих наследственных болезней.

Кордоцентез — взятие крови из пупочной вены плода проводится на 15—22-й неделях беременности, некоторые специалисты проводят эту процедуру на более ранних сроках. Культивирование лейкоцитов дает возможность провести цитогенетический анализ. Кроме того, по образцам крови возможна биохимическая и молекулярно-генетическая диагностика наследственных болезней без культивирования.

ЛЕКЦИЯ № 6

Тема: НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ И ПАТОЛОГИЯ

План

1.Классификация наследственной патологии.

2.Генные болезни

3.Хромосомные болезни

4.Заболевания с наследственной предрасположенностью.

1. КЛАССИФИКАЦИЯ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ

Любые заболевания (офтальмологические, эндокринные, урологические, кожные и др.) имеют свои характерные черты. Точно так же и для наследственных болезней имеются свои особенности, каждую из которых нельзя рассматривать как нечто абсолютное. Однако при сборе анамнеза, осмотре, лечении наличие этих характерных черт в целом позволяет подозревать наследственную патологию у пациента.

Следующие особенности характерны для наследственной патологии:

1. Ранняя манифестация. Врожденный характер. Около 25 % наследственных заболеваний проявляются непосредственно после рождения ребенка; около 70 % — к трем годам жизни, 90 % — к концу пубертатного периода
2. Хроническое прогредиентное течение. Прогредиеитным называется течение заболевания с постоянным ухудшением общего состояния и с нарастанием негативных симптомов у пациента. Хронический характер течения наследственных болезней определяется постоянным функционированием мутантного гена.
3. Относительная резистентность к терапии. Об абсолютной резистентности к терапии наследственных заболеваний в настоящее время говорить уже не приходится. Хорошие результаты достигнуты в лечении определенных форм наследственной патологии. Яркий тому пример фенилкетонурия, адреногенитальный синдром и др.
4. Множественность поражения. Известно, что более чем при 60 % наследственных заболеваний в патологический процесс вовлекается более одной системы органов. Например, у больных с синдромом Дауна выявляются симптомы поражения сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, опорно-двигательного аппарата, нервной, дыхательной и иммунной систем.
5. Семейный характер заболевания. Если при сборе анамнеза выясняются сходные случаи заболевания в семье, то это служит прямым указанием на наследственный характер болезни. В то же время наличие заболевания только у одного из членов родословной не исключает наследственного характера этой болезни, поскольку заболевание может быть результатом новой доминантной мутации у одного из родителей или гетерозиготности обоих родителей по рецессивному заболеванию.
6. Клинический полиморфизм. Многоплановость клинических и лабораторных проявлений любого заболевания охватывается этим понятием. Например, у части больных с синдромом Марфана можно диагностировать со стороны сердечно-сосудистой системы пролапс митрального клапана, а у других — аневризму аорты. Со стороны органов зрения может отмечаться подвывих хрусталика, наблюдаться миопия слабой степени и т. д.

Всю наследственную патологию можно разделить на пять групп.

1. Генные болезни - это заболевания, вызываемые генными мутациями. Они передаются из поколения в поколение и наследуются по законам Менделя.
2. Хромосомные болезни - это заболевания, возникающие в результате хромосомных и геномных мутаций.
3. Болезни с наследственной предрасположенностью (мультифакториальные болезни) - это заболевания, возникающие в результате соответствующей генетической конституции и наличия определенных факторов внешней среды. При воздействии средовых факторов реализуется наследственная предрасположенность.
4. Группа генетических болезней, возникающих в результате мутаций в соматических клетках (генетические соматические болезни), выделена совсем недавно. К ней относятся некоторые опухоли, отдельные пороки развития, аутоиммунные заболевания.
5. Болезни генетической несовместимости матери и плода. Они развиваются в результате иммунологической реакции организма матери на антиген плода.

2.   ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ

Генные болезни — это разнообразная по клинической картине группа заболеваний, обусловленная мутациями единичных генов.

Число известных в настоящее время моногенных наследственных заболеваний составляет около 4000 нозологических форм. Встречаются эти заболевания с частотой 1:500 - 1:100000 и реже.

В каждом гене может возникать до нескольких десятков и даже сотен мутаций, ведущих к заболеваниям. Следовательно, нетрудно подсчитать, какое количество моногенных болезней могло бы быть у человека. На самом же деле мутационное изменение первичной структуры белка часто приводит к гибели клетки, и мутация не реализуется в наследственную болезнь. Такие белки называются мономорфными. Они обеспечивают основные функции клетки, сохраняя стабильность ее видовой организации.

Особенности наследования генных заболеваний определяются законами Менделя. Мутации могут возникать в любых генах, приводя к нарушению (изменению) структуры соответствующих полипептидных цепей белковых молекул. Поскольку в организме человека по приблизительным оценкам содержится более 100000 различных видов белков, то становится понятным чрезвычайное разнообразие клинических проявлений моногенных заболеваний. В зависимости от функции измененного белка будут происходить биохимические изменения в организме, приводя к специфической клинической картине наследственного заболевания. Например, при мутации генов, контролирующих структуру белка — коллагена, возникает генерализованное поражение соединительной ткани. При мутации гена, определяющего аминокислотную последовательность фенилаланингидроксилазы — фермента, гидролизирующего фенилаланин, возникает заболевание, известное как фенилкетонурия. При мутациях генов глобина развивается картина тяжелого малокровия (гемоглобинопатии).

Многие генные мутации приводят к образованию таких молекулярных форм белков, патогенное действие которых выявляется только при взаимодействии организма со специфическими факторами внешней среды. Это так называемые экогенетические варианты. Например, у индивидов с клинически не проявляющимся дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов употребление конских бобов в пищу или лечение пероральными сульфаниламидными препаратами приводит к развитию гемолитического криза (внутрисосудистый распад эритроцитов). Важно подчеркнуть, что при отсутствии контактов с определенными веществами у носителей «экогенетических» мутантных аллелей не возникают патологические реакции или болезни.

Принципиальные звенья патогенеза генных болезней можно представить следующим образом: мутантный аллель → патологический первичный продукт → цепь последующих биохимических реакций → клетки → органы → организм.

Отсутствие синтеза белка как причина развития болезни встречается наиболее часто. Ярким примером является фенилкетонурия, когда в отсутствие фермента фенилаланингидроксилазы печени фенилаланин не может превращаться в тирозин. Повышенная концентрация фенилаланина вместе с другими токсическими веществами его метаболизма накапливается в крови у больного, воздействует на развивающийся мозг, что и приводит к формированию фенилпировиноградной олигофрении.

Для большинства моногенных заболеваний главным звеном патогенеза является клетка. Первичное действие мутантного гена направлено на определенные клеточные структуры, специфичные для различных заболеваний (митохондрии, мембраны, лизосомы, пероксисомы). Примерами лизосомных заболеваний являются мукополисахаридозы, гликогенозы, пероксисомных — синдром Цельвегера, болезнь Рефсума, митохондриальных — неонатальная адренолейкодистрофия и т. д.

Классификация генных болезней

I. На основании генетического принципа болезни можно разделить по типам наследования:

• аутосомно-доминантные;
• аутосомно-рецессивные;
• Х-сцепленные доминантные;
• Х-сцепленные рецессивные;
• Y-сцепленные (голандрические);
• Митохондриальные;

II. На основе клинического принципа, т. е. на отнесении болезни к той или иной группе в зависимости от системы органов, наиболее вовлеченной в патологический процесс:

• моногенные заболевания нервной;
• моногенные заболевания дыхательной системы;
• моногенные заболевания сердечно-сосудистой системы;
• моногенные заболевания кожи;
• моногенные заболевания органов зрения;
• моногенные психические заболевания и др.

III. На основе патогенетического принципа:

• наследственные болезни обмена веществ (наследственные нарушения аминокислотного обмена, нарушения обмена углеводов, нарушения липидного обмена, стероидного обмена и т. д.);
• моногенные синдромы множественных врожденных пороков развития (синдром Холт—Орама);
• комбинированные формы.

Рассматриваемые ниже заболевания представляют собой наиболее демонстративные примеры из клинической практики.

Аутосомно-доминантные заболевания

СИНДРОМ МАРФАНА

Это одна из наследственных форм врожденной генерализованной патологии соединительной ткани, впервые описана в 1886 г. Этиологическим фактором синдрома Марфана (СМ) является мутация в гене фибриллина (локализация в хромосоме 15 q).

Больные  имеют характерный внешний вид: они отличаются высоким ростом, астеническим телосложением, количество подкожно-жировой клетчатки у них снижено, конечности удлинены преимущественно за счет дистальных отделов, размах рук превышает длину тела (в норме эти показатели совпадают). Отмечаются длинные тонкие пальцы (арахнодактилия). Часто наблюдается «симптом большого пальца», при котором длинный 1-й палец кисти в поперечном положении достигает ульнарного края узкой ладони. При охватывании 1-м и 5-м пальцами запястья другой руки они обязательно перекрываются (симптом запястья). Более чем у половины больных отмечается деформация грудной клетки (воронкообразная, килевидная), искривление позвоночника (кифоз, сколиоз), гиперподвижность суставов, клинодактилия мизинцев, сандалевидная щель. Со стороны сердечно-сосудистой системы наиболее патогномоничными являются расширение восходящей части дуги аорты с развитием аневризмы, пролапс сердечных клапанов. Со стороны органов зрения наиболее характерны подвывихи и вывихи хрусталиков, отслойка сетчатки, миопия, гетерохромия радужки. У половины больных отмечаются паховые, диафрагмальные, пупочные и бедренные грыжи. Изредка может наблюдаться поликистоз почек, нефроптоз, понижение слуха, глухота Психическое и умственное развитие больных не отличается от нормы.

Прогноз жизни и здоровья определяется прежде всего состоянием сердечно-сосудистой системы. Средняя продолжительность жизни при выраженной форме СМ около 27 лет, хотя часть больных доживает до глубокой старости.

При ведении беременных с СМ необходимо помнить о возможности расслоения аневризмы аорты и последующего ее разрыва. Эти осложнения возникают обычно на поздних стадиях беременности.

НЕЙРОФИБРОМАТОЗ (БОЛЕЗНЬ РЕКЛИНГХАУЗЕНА)

Известно семь нозологических форм нейрофиброматоза (НФ), среди которых НФ-1 (периферический нейрофиброматоз) занимает ведущее место.

Это одно из наиболее часто встречающихся моногенных заболеваний. В настоящее время подробно изучена его генетика и клиническая картина. Ген НФ-1 полностью расшифрован, в нем обнаружено более 100 мутаций (транслокации, делеции, вставки, точковые замены), расположен он на 17-й хромосоме. Более половины случаев заболевания являются результатом новых мутаций.

Это заболевание проявляется с рождения или в первом десятилетии жизни образованием на коже пигментных пятен типа «кофе с молоком», число и размер которых постепенно нарастает. Форма пятен, как правило, овальная, располагаются обычно они на закрытых участках кожи — на груди, спине, животе (пять и более пятен диаметром от 0,5 см у ребенка и шесть и более пятен диаметром от 1,5 см у взрослого позволяют думать о диагнозе НФ-1).

С возрастом у больных на коже появляются мелкие опухоли (нейрофибромы) — от единичных до нескольких сотен. Они могут локализоваться повсюду, в том числе и на слизистых оболочках ротовой полости и языка. Описаны пациенты с числом нейрофибром до 10000 и более. Нейрофибромы представляют собой мягкие узелки, при надавливании как бы проваливающиеся в кожу — симптом «кнопки звонка». Подкожные узелки располагаются по ходу нервных стволов (округлые бусинки диаметром 1 — 2 см, подвижные, не прикрепленные к коже). Помимо этого, у некоторых больных развиваются диффузные массивные опухолевидные образования. Почти у всех больных наблюдаются изменения костной системы — кифоз, сколиоз, псевдоартрозы, локальный гигантизм, неспецифические черепно-лицевые аномалии. Веснушки в подмышечных и паховых складках, пятнистая гиперпигментация кожи верхней части груди и промежности относятся также к частым симптомам этого заболевания. В ряде случаев, редко в детском возрасте возможно озлокачествление опухолей.

Затруднения в обучении наблюдаются у 30 % больных. Умственная отсталость не глубокая и не прогрессирующая.

СИНДРОМ ХОЛТ-ОРАМА (СИНДРОМ РУКА-СЕРДЦЕ)

Синдром Холт—Орама представляет собой моногенный синдром множественных врожденных пороков развития.

Клиническая картина характеризуется аномалиями верхних конечностей и врожденными пороками сердца. Пороки развития руки варьируют от гипо или аплазии 1-го пальца кисти, трехфалангового 1 пальца кисти до гипо- и аплазии лучевой кости (лучевая косорукость). Левая рука поражается чаще.

Часто наблюдаются и другие скелетные изменения: гипоплазия лопаток и ключиц, сколиоз, воронкообразная деформация грудины, клинодактилия, синдактилия, гипоплазия костей кисти, запястья.

Врожденные пороки сердца не специфичны и проявляются в виде дефектов межпредсердной и межжелудочковой перегородок, открытого аортального протока, коарктации аорты, тетрады Фалло, стеноза легочной артерии, пролапса митрального клапана и др.

Родственники больных должны быть тщательно осмотрены и обследованы (рентгенография кисти и эхокардиография) в связи с варьирующей экспрессивностью синдрома и вероятностью выявления минимальных проявлений патологического гена. Диагноз ставится на основании клинико-генеалогических данных и параклинического обследования.

Прогноз жизни зависит от тяжести поражения сердца

Аутосомно-рецессивные заболевания

МУКОВИСЦИДОЗ (КИСТОФИБРОЗ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙЖЕЛЕЗЫ)

Заболевание обусловлено генерализованным поражением экзокринных желез. Частота муковисцидоза MB среди новорожденных в европейской популяции составляет 1:2500. В то же время MB редко встречается в восточных популяциях и у африканского черного населения (1:100000).  Ген MB локализован на 7-й хромосоме.

Патогенез болезни обусловлен тем, что при отсутствии синтеза первичного продукта гена (трансмембранного регулятора) нарушается транспорт хлоридов в эпителиальных клетках. Это приводит к избыточному выведению хлоридов, следствием чего является гиперсекреция густой слизи в клетках экзокринной части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Выводные протоки поджелудочной железы закупориваются, слизь не выводится, образуются кисты. Ферменты поджелудочной железы не поступают в просвет кишечника. Гиперпродукция слизи в бронхиальном древе ведет к закупорке мелких бронхов и последующему присоединению инфекции. Подобные процессы развиваются в придаточных пазухах носа и в канальцах семенников. В потовой жидкости повышена концентрация ионов натрия и хлора, что и является основным диагностическим лабораторным тестом.

Различают следующие клинические формы MB: смешанная (легочно-кишечная — 65—75 % от всех больных); преимущественно легочная (15—20%); преимущественно кишечная (5—10%); мекониальный илеус (не более 1 %); стертые и абортивные формы (незначительная доля).

На практике наиболее часто приходится сталкиваться со смешанными формами. Первые симптомы заболевания появляются на первом году жизни, как правило, на фоне перенесенной острой респираторной вирусной инфекции и характеризуются приступообразным навязчивым кашлем, явлениями обструкции и воспаления в легких. Рецидивирующий хронический инфекционно-воспалительный процесс осложняется гнойно- обструктивным бронхитом, пневмониями, возникающими несколько раз в год. К вторичным изменениям относятся бронхоэктазы, эмфизема, пневмосклероз, легочное сердце. Параллельно у больных отмечается симптоматика со стороны желудочно-кишечного тракта. Нарушения пищеварения проявляются нарушением прибавки массы тела, вздутием живота, обильным зловонным стулом с примесью жира. Аппетит у детей сохраняется. В дальнейшем в патологический процесс вовлекается печень (жировая инфильтрация, холе- статический гепатит, цирроз).

Интеллектуальное развитие у детей не страдает. Прогноз жизни при всех формах MB, кроме атипичных, неблагоприятный. В настоящее время пациенты со смешанными формами редко живут более 20 лет.

ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ

(ФЕНИЛПИРОВИНОГРАДНАЯ ОЛИГОФРЕНИЯ)

Фенилкетонурия (ФКУ) — это одна из самых частых форм наследственных дефектов обмена аминокислот: Частота в европейских странах составляет 1:10 000 новорожденных. Однако имеются значительные различия в частотах между популяциями. Так, например, в Турции она составляет 1:2 600, в Ирландии — 1:4 500, в Швеции — 1:30 000, в Японии — 1:119 000. В основе ФКУ лежит дефицит фенилаланин-4-гидроксилазы, фермента, контролирующего превращение фенилаланина в тирозин. Аутосомно-рецессивный ген, кодирующий данный фермент, картирован на 12-й хромосоме.

В результате энзимного блока концентрация фенилаланина увеличивается в организме в десятки раз. Часть его выводится с мочой, а остальное количество превращается в фенилпировиноградную, фенилуксусную, фенилмолочную кислоты и другие фенилкетоновые производные, которые в норме присутствуют в организме, но в очень небольших концентрациях. Повышение концентрации этих токсических веществ ведет к нарушению формирования миелиновой оболочки вокруг аксонов в центральной нервной системе.

Ребенок рождается без каких-либо симптомов заболевания, но с началом кормления в организм начинает поступать фенилаланин с молоком матери или с искусственным детским питанием и возникают первые симптомы заболевания. В первые месяцы жизни ребенок может быть беспокойным или, наоборот, вялым, сонливым. Отмечается гипопигментация кожи, волос, радужной оболочки (результат снижения уровня тирозина). От больного ребенка исходит своеобразный «мышиный запах». Неврологические симптомы не специфичны, наблюдаются не у всех больных и включают мышечную гипотонию или, наоборот, гипертонию, повышение рефлексов. У части детей отмечается микроцефалия. К полугодию выявляется задержка психомоторного развития. В это же время манифестируют экзематозные изменения на коже и судорожные приступы. У детей после трех лет клиническая картина характеризуется умственной отсталостью (в 95 % случаев это имбецильность или идиотия), нарушением поведения (чаще возбуждение, расторможенность, психотические расстройства), судорожным синдромом.

ЛЕЧЕНИЕ. Ранняя диагностика заболевания и специфическая диетотерапия (резкое ограничение употребления в пищу фенилаланина) с первого месяца жизни ребенка предотвращает развита умственной отсталости, нарушение поведения и другие проявления болезни. Диетотерапия проводится постоянно до пубер татного возраста под контролем уровня фенилаланина крови.; Недостаток белка в пище компенсируется назначением белковых гидролизатов. В результате лечения эти дети развиваются нормально, учатся в общеобразовательной школе, получают специальность.

Однако у женщин, больных ФКУ, после отмены диетотерапии вновь увеличивается содержание фенилаланина в крови, что прет беременности приводит к поражению плода (фенилаланиновая эмбриопатия). Впоследствии у таких детей наблюдаются: микроцефалия, умственная отсталость, врожденные пороки сердца, низкая масса тела при рождении (менее 2500 г). Если же женщина  вновь начинает строго соблюдать диету за несколько месяцев до планируемого зачатия и строго придерживается ее в течение всей беременности, то удается избежать рождения детей с различными отклонениями в развитии.

Х-сцепленные рецессивные заболевания

ПСЕВДОГИПЕРТРОФИЧЕСКАЯ МЫШЕЧНАЯ ДИСТРОФИЯ ДЮШЕННА

Это одна из самых частых форм наследственных нервно-мышечных заболеваний. Мышечные дистрофии характеризуются дегенеративными изменениями в поперечно-полосатой мускулатуре.

Частота ее составляет 1: 3 000 — 1: 5 000 мальчиков.

Заболевание обусловлено нарушением синтеза белка дистрофина, локализованного в коротком плече Х-хромосомы

Основная симптоматика заболевания заключается в прогрессирующем нарастании мышечных дистрофических изменений с постепенным обездвиживанием больного. У детей до трехлетнего возраста диагностировать заболевание достаточно сложно. Известно, что эти дети несколько отстают в моторном развитии на первом году жизни - позже начинают сидеть, ходить. Никогда не бегают и не прыгают. Классическая картина заболевания проявляется у детей трех - пяти лет. Одним из первых признаков является уплотнение икроножных мышц и постепенное увеличение их объема за счет разрастания соединительной и жировой ткани. Уже в ранней стадии болезни у детей возникают затруднения при вставании с пола, с «корточек». Из наклоненного вперед положения ребенок поднимается «по себе». Атрофии мышц бедра и тазового пояса нередко маскируются хорошо развитой подкожно-жировой клетчаткой. Постепенно процесс принимает восходящее направление и распространяется на плечевой пояс, мышцы спины, а затем и на проксимальные отделы рук.

В терминальной стадии слабость мышц может распространяться на мышцы лица, шеи, глотки.

В развитой стадии болезни имеются такие характерные симптомы, как «утиная» походка, выраженный поясничный лордоз, крыловидные лопатки. Типичны ранние мышечные контрактуры. Псевдогипертрофии могут развиваться также и в ягодичных и дельтовидных мышцах, мышцах языка и живота. Очень часто страдает сердечная мышца. Выявляются нарушения сердечного ритма, расширение границ сердца, изменения ЭКГ. Острая сердечная недостаточность — наиболее частая причина смерти. Примерно у 50 % детей отмечается снижение интеллекта — от пограничных состояний до выраженной дебильности.

Погибают больные, как правило, на третьем десятилетии жизни, а к 14—15 годам они, обычно, обездвижены.

СИНДРОМ УМСТВЕННОЙ ОТСТАЛОСТИ С ЛОМКОЙ Х-ХРОМОСОМОЙ (СИНДРОМ МАРТИНА-БЕЛЛ)

Синдром Мартина — Белл (СМБ) является одной из наиболее часто встречающихся форм Х-сцепленной умственной отсталости. Частота СМБ среди лиц мужского пола составляет 1:1250— 1:5000.

Ряд внешних особенностей больных неспецифичен, но определенное диагностическое значение имеют следующие признаки: высокий рост; крупные кисти и стопы; высокий выступающий лоб; удлиненное лицо с уплощенной срединной частью; прогнатия; толстые губы, нижняя часто вывернута; клювовидный нос; высокое арковидное нёбо; «оттопыренные», увеличенные в размерах уши; гиперэластичность кожных покровов; переразгибаемость суставов, плоскостопие. Одним из наиболее типичных проявлений СМБ является макроорхидизм. Умственная отсталость, типичная для этого синдрома, оценивается как умеренная или выраженная, хотя у 10 — 15% обнаруживается глубокая олигофрения и у такого же процента больных — «мягкая» умственная отсталость. У детей отмечается двигательная расторможенность, аутизм. Большинство пациентов социально адаптированы, в состоянии выполнять несложную работу.

3. ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ

Хромосомные болезни — это большая группа врожденных наследственных заболеваний, которые клинически характеризуются наличием множественных пороков развития, а в качестве этиологической основы имеют численные или структурные аномалии хромосом.

Все хромосомные болезни можно разделить на три группы: полные формы с изменением числа хромосом; полные формы с изменением структуры хромосом; мозаичные формы с хромосомными или геномными мутациями.

Хромосомные аномалии имеют широкий спектр клинических проявлений. Они могут быть причиной врожденных пороков развития, повторных самопроизвольных абортов, случаев мертворождения, неонатальной смертности и бесплодия.

Главными эффектами хромосомных аномалий являются летальность и врожденные пороки развития. Частота хромосомных болезней среди новорожденных составляет 5:1000 — 7:1000; среди мертворожденных и детей, умерших в возрасте до года, — 22:1000.

Окончательный диагноз хромосомной патологии возможен только после проведения цитогенетического анализа (кариотипирования).

Аутосомные трисомии

СИНДРОМ ДАУНА (БОЛЕЗНЬ ДАУНА)

Синдром Дауна описан в 1866 г. английским педиатром Л.Дауном, но только в 1959 г. французским генетиком и врачом Дж. Леженом с соавторами было доказано, что это заболевание хромосомной природы, а именно - трисомия по хромосоме 21.

Частота этого синдрома среди новорожденных составляет 1:700 — 800. Одинаково часто наблюдается у обоих полов.

Варианты:

1) трисомия по 21 паре хромосом (кариотип — 47, XX(XY) + 21) - до 94 %

2) транслокация (около 4 %)

3) мозаицизм (2 %)

Хорошо известно, что дети с синдромом Дауна (трисомная форма) чаще рождаются у матерей старше 35 лет. Причины такой зависимости на сегодня до конца не ясны. В целом около 80 % всех случаев синдрома Дауна обусловлено аномальными яйцеклетками и лишь 20 % аномальными сперматозоидами. Транслокационные формы, наоборот, чаще встречаются у молодых родителей. Мозаичные формы встречаются с одинаковой частотой во всех возрастных группах.

Клинические проявления трисомной и транслокационной форм болезни Дауна совершенно идентичны. В отношении мозаичной наблюдается большой клинический полиморфизм, варьирующий от почти нормального фенотипа до полной клинической картины синдрома.

Диагноз этого заболевания, как правило, не сложен и основывается на характерных сочетаниях морфологических и функциональных особенностей.

Для всех больных с этим синдромом характерна умственная отсталость. Среди детей без врожденных пороков развития дебильность отмечается в 75 % случаев, имбицильность — в 20 %, идиотия — в 5 % случаев.

Средняя продолжительность жизни больных ниже, чем в популяции. В последние десятилетия имеется постоянная тенденция к увеличению продолжительности жизни больных с синдромом Дауна. В настоящее время есть описания больных старше70 лет.

Прогноз жизни определяется, в основном, наличием пороков развития сердечно-сосудистой и пищеварительной систем, хотя на первом году жизни дети часто погибают от пневмоний и острого лейкоза, что связано с несостоятельностью их иммунной системы.

СИНДРОМ ПАТАУ

Частота данного заболевания составляет 1:6 000, занимая второе место по частоте встречаемости (после синдрома Дауна) среди полных аутосомных трисомий. Частота синдрома Патау среди мальчиков и девочек одинакова.

Варианты:

1) Трисомия по 13 паре хромосом, как следствие нерасхождения этой пары хромосом в мейозе у одного из родителей (главным образом у матери) -  80—85 % случаев.

2) Транслокации.

3) Мозаицизм очень редки.

Фенотипические признаки синдрома настолько характерны, что позволяют практически сразу заподозрить это заболевание.

Продолжительность жизни у детей с синдромом Патау резко снижена. На первом году жизни умирает 95 % больных, причем 60—65 % в перинатальном периоде. В возрасте старше трех лет остаются в живых единицы. Все дети с синдромом Патау имеют тяжелую умственную отсталость (глубокая идиотия).

СИНДРОМ ЭДВАРДСА

Частота синдрома Эдвардса среди новорожденных составляет 1:7000. Девочки поражаются примерно в 3 раза чаще. Причины преобладания девочек пока не ясны.

Варианты:

1) Трисомия по 18 паре хромосом (вследствие нерасхождения 18-й пары хромосом, как правило, на стадии мейоза)

2) Мозаицизм

3) Транслокационные формы очень редки.

Срок беременности иногда удлинен, часто диагностируется многоводие. В половине случаев отмечается маленькая плацента, слабая активность плода, единственная пупочная артерия.

Фенотипические проявления при синдроме Эдвардса довольно характерные.

Продолжительность жизни у детей с синдромом Эдвардса резко снижена — 60 % больных умирают в возрасте до 3 мес. До года доживает один ребенок из 10. При мозаичной форме продолжительность жизни значительно выше. Есть описание больной 19 лет. Но все выжившие дети имеют глубокую идиотию.

Полисомии по половым хромосомам

Это большая группа хромосомных болезней, представленная различными комбинациями дополнительных Х- или Y-хромосом, а в случаях мозаицизма — комбинациями различных клонов. Общая частота полисомии по Х- и Y-хромосомам составляет 1,5 :1000. — 2,0:1000 новорожденных. В основном это полисомии — 47, XXX; 47, ХXY; 47, XYY.

Реже встречаются следующие полисомии 48, ХХХХ; 49, ХХХХХ; 48, XXXY; 49, XXXXY; 48, XYYY; 49, XYYYY; 48, XXYY; 49, XXXYY.

СИНДРОМ ТРИСОМИИ X

Частота составляет 1:1000 — 1:2000 новорожденных девочек.

Как правило, физическое и психическое развитие у женщин с этим синдромом не имеет отклонений от нормы. Это объясняется тем, что у них инактивируются две Х-хромосомы, а одна продолжает функционировать, как у нормальных женщин. Изменения в кариотипе, как правило, обнаруживаются случайно при обследовании.

Умственное развитие также обычно нормальное, иногда на нижних границах нормы. Лишь у некоторых женщин отмечаются нарушения со стороны репродуктивной функции (различные нарушения цикла, вторичная аменорея, ранняя менопауза).

При тетрасомиях X встречается высокий рост, телосложение по мужскому типу, эпикант, гипертелоризм, уплощенное переносье, высокое небо, аномальный рост зубов, деформированные и аномально расположенные ушные раковины, клинодактилия мизинцев, поперечная ладонная складка. У этих женщин описаны различные нарушения менструального цикла, бесплодие, преждевременный климакс.

Снижение интеллекта от пограничной умственной отсталости до различных степеней олигофрении описано у двух третей больных. Среди женщин с полисомией X увеличена частота психических заболеваний (шизофрения, маниакально-депрессивный психоз, эпилепсия).

При пентасомиях X увеличивается число патологических симптомов у больных, нарастает степень умственной отсталости.

СИНДРОМ КЛАЙНФЕЛЬТЕРА

Синдром Клайнфельтера наблюдается у 1 из 500—700 новорожденных мальчиков; у 1—2,5 % мужчин, страдающих олигофренией (чаще при неглубоком интеллектуальном снижении); у 10 % мужчин, страдающих бесплодием.

В период новорожденности заподозрить этот диагноз невозможно. Основные клинические проявления манифестируют в пубертатном периоде. Классическими проявлениями этого заболевания считаются высокий рост, евнухоидное телосложение, гинекомастия, но все эти симптомы одновременно встречаются лишь в половине случаев.

В среднем рост больных с этим синдромом не отличается от здоровых мужчин, гинекомастия обнаруживается у 25 % пациентов. Наружные половые органы сформированы по мужскому типу, размеры полового члена нормальные, яички резко уменьшены в размерах (их диаметр не более 1,5 см). Именно микроорхидизм является главным клиническим признаком этого синдрома.  Мужчины, страдающие синдромом Клайнфельтера, бесплодны.

У больных отмечается скудность или отсутствие оволосения на лице, в подмышечных впадинах, на груди. На лобке оволосение располагается по женскому типу. У этих пациентов достаточно часто отмечают уплощенный затылок, гипертелоризм, эпикант, выступающие надбровные дуги, высокое небо, аномальный рост зубов, клинодакгилию мизинцев. Умственная отсталость отмечается в 25—50 % случаев. Степень умственной отсталости колеблется от пограничных состояний до дебильности различной тяжести Больным свойственны неустойчивость внимания, повышенная утомляемость и отвлекаемость, снижение работоспособности, повышенная внушаемость, снижение инициативности, неспособность к длительному волевому действию, незрелость суждения.

Дальнейшее увеличение числа Х-хромосом (48, XXXY, 49, XXXY) в кариотипе ведет к более выраженному интеллектуальному дефекту и к наличию более широкого спектра симптомов у пациентов.

СИНДРОМ ДИСОМИИ ПО Y-XPOMOCOME

Этот синдром впервые в 1961 г. описали А. А. Сандберг с соавторами, определив его цитогенетику — 47, XYY.

Частота этого синдрома среди новорожденных мальчиков составляет 1:840 и возрастает до 10 % у высокорослых мужчин (выше 200 см).

У большинства больных отмечается ускорение роста в детском возрасте. Средний рост у взрослых мужчин составляет 186 см. Они в большинстве случаев не отличаются от нормальных индивидов по физическому и умственному развитию. Заметных отклонений в половой и в эндокринной сферах и в плодовитости нет. Хотя не исключены некоторые особенности поведения у таких лиц — они склонны к агрессивным и криминальным поступкам. Однако 30— 40 % пациентов имеют определенные симптомы — грубые черты лица, выступающие надбровные дуги и переносье, увеличенная нижняя челюсть, высокое небо, аномальный рост зубов с дефектами зубной эмали, большие ушные раковины, патология коленных и локтевых суставов (валыусная девиация). Иногда отмечаются различные нарушения половой сферы (крипторхизм, дисплазия гениталий, гипогонадизм, бесплодие), пограничная умственная отсталость или легкая дебильность.

Продолжительность жизни у таких больных не отличается от попудяционной.

СИНДРОМ ШЕРЕШЕВСКОГО-ТЕРНЕРА

Частота синдрома Шерешевского—Тернера среди новорожденных девочек составляет 1:2 000 —1:5 000.

Наиболее часто при цитогенетическом исследовании обнаруживается моносомия - кариотип 45, Х0 (в 45 % случаев), однако также встречаются другие формы хромосомных аномалий по Х-хромосоме. Это делеции короткого или длинного плеча Х-хромосомы, изохромосомы, кольцевые хромосомы, а также различные варианты мозаицизма (30—40 %).

Рождение девочек с этим синдромом не связано с возрастом родителей..

В периоде новорожденное у больных с кариотипом 45, Х0 наиболее убедительными признаками этого заболевания являются короткая с кожными складками шея (шейный птеригиум) и лимфатический отек кистей и стоп (50% случаев). При отсутствии этих симптомов диагноз в раннем возрасте затруднителен. В дальнейшем наблюдается отставание в росте. В пубертатном периоде именно низкорослость заставляет родителей обратиться к врачу.

Обращает на себя внимание наличие множественных малых аномалий развития — антимонголоидный разрез глаз, птоз, эпикант, ретрогения, низкорасположенные ушные раковины, короткая шея (иногда птеригиум), низкий рост волос на шее, широкая грудная клетка, гипертелоризм сосков, клинодактилия мизинцев.

В пубертатном периоде наблюдается отсутствие формирования вторичных половых признаков (почти нет железистой ткани молочных желез, соски недоразвиты, ареолы узкие, отсутствует оволосение на лобке и в подмышечных впадинах), первичная аменорея.

Гонады больных представлены соединительно-тканными тяжами. Деторождение у таких больных невозможно.

Из внутренних органов наиболее часто поражается сердце (в 25 % случаев): чаще это коарктация аорты, реже - персистирование артериального протока и другие пороки. Другим часто поражаемым органом являются почки. Наиболее частый порок  - подковообразная почка, реже - гипоплазия, пиелоэктазия, гидронефроз.

Интеллект больных с синдромом Шерешевского-Тернера сохранен, однако для них характерен своеобразный житейский практицизм, подчиняемость, узость интересов, малая продуктивность мышления.

При мозаичных формах отмечается стертая клиническая картина. У части больных нормально развиты вторичные половые признаки, имеют место менструации. У некоторых больных возможно деторождение.

Синдромы частичных моносомий

Выше были описаны синдромы, обусловленные избыточным числом хромосом (трисомии, полисомии) или отсутствием хромосом (моносомий), то  есть геномными мутациями.

Хромосомные болезни, обусловленные хромосомными мутациями, очень многочисленны. Клинически и цитогенетически идентифицировано более 100 синдромов. Одним из них является синдром «кошачьего крика».

СИНДРОМ «КОШАЧЬЕГО КРИКА»

Частота его среди новорожденных составляет 1:45000. Соотношение мужчин и женщин составляет 1:1,3. Причиной данного заболевания является делеция от 1/3 до 1/2 длины короткого плеча одной из 5-й пары хромосом (5р-). Изредка отмечается мозаицизм по делеции или образование кольцевой хромосомы 5.

Наиболее характерным симптомом этого синдрома является специфический плач, похожий на кошачий крик. Возникновение специфического плача связано с изменениями гортани - сужением, мягкостью хрящей, отечностью или необычной складчатостью слизистой, уменьшением надгортанника. Также у этих детей часто диагностируются микроцефалия, низкорасположенные и деформированные ушные раковины, микрогения, лунообразное лицо, гипертелоризм, эпикант, антимонголоидный разрез глаз, страбизм и мышечная гипотония. Дети резко отстают в физическом и умственном развитии.

Такие диагностические признаки, как «кошачий крик», лунообразное лицо и гипотония мышц с возрастом исчезают полностью, а микроцефалия, наоборот, становится более выраженной, прогрессирует и умственная отсталость.

Врожденные пороки развития внутренних органов встречаются редко, наиболее часто поражается сердце (дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок).

Все больные имеют тяжелую степень умственной недостаточности. Продолжительность жизни у больных с синдромом 5р- значительно выше, чем у пациентов с аутосомными трисомиями.

4. БОЛЕЗНИ С НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ

Известен широкий круг заболеваний, таких как гипертоническая болезнь, некоторые формы сахарного диабета, бронхиальная астма, язвенная болезнь желудка, атеросклероз, шизофрения, врожденные пороки развития и многие другие, возникновение которых во многом зависит от факторов внешней среды.

Возникновение широко распространенных заболеваний, которые вносят наибольший вклад в заболеваемость, инвалидизацию и смертность населения, определяется взаимодействием наследственных факторов и разнообразных факторов внешней среды. Эту многообразную группу заболеваний называют болезнями с наследственным предрасположением или мультифакториальной патологией. В основе наследственной предрасположенности к болезням лежит большое генетическое разнообразие (генетический полиморфизм) популяций человека по ферментам, структурным, транспортным белкам и антигенным системам.

Особенности болезней с наследственным предрасположением

Наследственная предрасположенность к различным заболеваниям может иметь различную генетическую основу. В некоторых случаях наследственная предрасположенность определяется одним единственным мутантным геном, в других формируется при совместном действии нескольких генов. В первом случае говорят о моногенной предрасположенности, во втором — о полигенной основе заболевания.

Моногенные болезни с наследственной предрасположенностью характеризуются тем, что предрасположенность к развитию заболевания определяется только одним мутантным геном. Для патологического проявления мутантного гена требуется обязательное действие, как правило, специфического внешнесредового фактора. Такие воздействия могут быть связаны с физическими, химическими, в том числе лекарственными, препаратами и биологическими факторами. Без воздействия специфического (разрешающего) фактора даже при наличии в генотипе мутантного гена заболевание не развивается. Если индивид не обладает подобной мутацией, но подвержен влиянию специфического фактора среды, заболевание также не развивается.

Полигенные болезни с наследственным предрасположением определяются сочетанием аллелей нескольких генов. Любой из генов, входящих в «комплекс предрасположенности», как правило, оказывает малое, но суммирующееся влияние на формирование предрасположенности. Генетики называют подобное влияние аддитивным (англ. additive — добавка).

ЛЕКЦИЯ № 7

Тема: МЕДИКО-ГЕНЕТЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ

План

1.Профилактика наследственной патологии

2.Лечение наследственных болезней

3.Медико-генетическое консультирование

1.Профилактика наследственной патологии

Несмотря на успехи в лечении ряда наследственных болезней существенная роль в борьбе с ними принадлежит профилактике, которая осуществляется в двух направлениях: предупреждение появления новых мутаций и распространения мутаций, унаследованных от предыдущих поколений. Профилактика болезней, возникающих в результате спонтанных мутаций в зародышевых клетках здоровых родителей, пока затруднена. Наибольшее значение для профилактики проявления патологических мутаций, унаследованных от предыдущих поколений, имеет медико-генетическое консультирование.

Профилактика - комплекс мероприятий, направленных на предупреждение возникновения и развития наследственных и врожденных болезней.

Первичная профилактика – это комплекс мероприятий, направленных на предупреждение зачатия больного ребенка

Включает три основные позиции:

1. Оптимальный репродуктивный возраст, для женщины он находится в пределах от 21 до 35 лет
2. Отказ от деторождения в случаях высокого риска наследственной и врожденной патологии
3. Отказ от деторождения в браках с кровными родственниками и между двумя гетерозиготными носителями патологического гена

Вторичная профилактика - осуществляется за счет прерывания беременности в случаи высокой вероятности заболевания у плода или установления диагноза пренатально.

Третичная профилактика направлена на предотвращение развития заболевания (нормокопирование) у родившегося ребенка или его тяжелых проявлений

Предотвращение развития наследственного заболевания включает в себя комплекс мероприятий, которые можно осуществлять внутриутробно (резус-несовместимость, галактоземия) или после рождения (фенилкетонурия, гипотиреоз).

2.Лечение наследственных болезней

1)Симптоматическое лечение

2)Патогенетическое лечение. Если ген не работает, то необходимо возместить его продукт; если ген производит не то, что нужно, и образуются токсические продукты, то необходимо удаление таких продуктов и возмещение основной функции; если ген производит много продукта, то избыток последнего удаляют.

3)Диетотерапия исключение из рациона продуктов не усваивающихся в организме. Применяется для лечения фенилкетонурии, галактоземии и др.

Например, для лечения фенилкетонурии, применяется диета с резким ограничением содержания фенилаланина, вводится с момента подтверждения диагноза классической ФКУ. Учитывая высокое содержание фенилаланина в белке, полностью исключают продукты животного происхождения (мясо, птица, рыба, грибы, молоко и продукты из них), содержание растительного белка тщательно нормируют с учётом массы тела и возраста ребёнка. Дефицит пищевого белка и микроэлементов, возникающий вследствие длительного применения ограничительной диеты, компенсируют назначением специальных продуктов питания - смесей аминокислот или белковых гидролизатов с низким содержанием фенилаланина. Учитывая высокую стоимость этих препаратов, лечение проводят за счёт государства под наблюдением врачей специализированного центра

4)Хирургическое лечение (стенозы и атрезии пищевода и т.д), пластическая хирургия (незаращение губы и неба и др.)

5)Фармакогенетика - заключается в выявлении роли наследственности в реакциях организма на лекарственные препараты.

3.Медико-генетическое консультирование

Медико-генетическое консультирование - это специализированная медицинская помощь населению и является в настоящее время основным видом врожденной и наследственной патологии

Генетическое консультирование – это врачебная деятельность, направленная на предупреждение появления больных с врожденной и наследственной патологией.

О место расположении медико-генетических консультаций в РФ, можно узнать на сайте http:// mariamm.ru.

Поводы для обращения в медико-генетическую консультацию могут быть рзные. В первую очередь, за помощью обращаются родители, у которых родился больной ребенок. Их интересует, насколько высок риск патологии у будущих детей, а также прогноз состояния здоровья братьев и сестер больного. Необходима консультация и семьям, где болен один из супругов, а также в случаях, когда супруги являются близкими родственниками. Повышен риск рождения ребенка с патологией у женщин старше 35 лет, у работающих на вредном предприятии, у перенесших серьезные заболевания, у имевших выкидыши или осложнение беременности.

Врач-генетик, не имеет права решать, кто с кем должен вступать в брак, иметь или не иметь в браке детей. Однако проинформировать будущих родителей о вероятности болезни будущего ребенка он обязан.

Генетический риск до 5% не считается повышенным и не служит противопоказанием для рождения ребенка. Риск от 6 до 20% считают средним, и в этом случае для принятия решения рекомендуется тщательное обследование, включая пренатальную диагностику. Риск свыше 20% уже считается высоким. Это деление является условным.

Говоря о прогнозе потомства, в медико-генетических консультациях всем обратившимся лишь предоставляется информация о риске рождения больного ребенка, но не дается ни каких настоятельных рекомендаций, тем более приказов. Врач может лишь тактично посоветовать, решение должны принимать родители.