Лекционный материал по дисциплине "Клиническая фармакология"
план-конспект занятия по теме

ЛЕКЦИЯ №1. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ КАК НАУКА, ЕЁ ЗАДАЧИ И ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Цель:

После изучения темы студент должен иметь представление об основных этапах развития клинической фармакологии (КФ) и знать:

•   понятие «клиническая фармакология»;

•   её предмет и задачи;

•   значение КФ для практической деятельности медицинской сестры;

•   понятия «лекарственное средство» и «лекарственная форма».

Основные этапы развития клинической фармакологии

В качестве самостоятельной науки КФ сформировалась во второй половине XX в.

С 30-х годов прошлого столетия начинается развитие научных основ КФ. Это совпадает с фундаментальными открытиями и началом применения сульфаниламидов, блокаторов Н1-рецепторов, фосфорорганических соединений, гипотензивных средств (раувольфинp), фенитоина и других препаратов.

В развитие представлений об индивидуальной фармакотерапии (ФТ) внесли опре- делённый вклад многие выдающиеся отечественные и зарубежные учёные. Развитию лекарственной токсикологии как науки о фармакокинетике (ФК) и фармакодинамике (ФД) лекарственных средств (ЛС) и ядов способствовал А.П. Нелюбин (1785-1858).

В 40-х годах были открыты и созданы пенициллины, тетрациклины, стрептомицин, аминосалициловая кислота, антибластомные средства, ганглиоблокаторы, миорелаксанты и глюкокортикоиды. В 50-х годах в клиническую практику ввели психотропные препараты (хлорпромазин, галоперидол, резерпин, имипрамин, диазепам), в буквальном смысле развязавшие руки психически больным пациентам. В эти годы были созданы новые методы и средства лечения сахарного диабета (СД), гипертонической, опухолевой и ряда инфекционных болезней, гормональных нарушений, бронхиальной астмы (БА), пре- параты для комбинированного обезболивания и наркоза.

В последние десятилетия прошлого столетия, ознаменовавшиеся прогрессом медицинской техники, внедрением в практику врача тонких биохимических, цитологических, микробиологических, электрофизиологических, иммунологических и других методов, произошло накопление громадного арсенала информации о поведении ЛС в организме больных, их ФК, взаимодействии, способах введения препаратов в организм больного, контроле эффективности и безопасности лекарственных препаратов и др.

Предмет и задачи клинической фармакологии

КФ - наука, занимающаяся изучением ЛС в применении к человеку (определение ВОЗ). Её цель - оптимизация лекарственной терапии, т.е. достижение максимальной эффективности и безопасности.

КФ состоит из двух основных частей: фармакологии и терапевтической оценки (определение клинической ценности ЛС и способа его оптимального применения).

•  Фармакология:

- ФДинамика - исследование изолированного и сочетанного (с другими препаратами) действия ЛС на организм молодого, пожилого, здорового и больного человека;

- ФКинетика - исследование всасывания, распределения, метаболизма и экскреции ЛС (т.е. влияние здорового или больного организма на ЛС).

•   Терапевтическая оценка ЛС:

- официальные (формальные) контролируемые терапевтические исследования;

- наблюдения за эффективностью и нежелательными эффектами ЛС

Задачи КФ

•   Организация и проведение клинических испытаний новых и старых ЛС.

•   Разработка методов эффективной и безопасной ФТ.

• Организация информационно-консультативной работы в лечебно-профилактических учреждениях, аптеках и среди населения; обучение студентов, врачей и провизоров.

Актуальность изучения клинической фармакологии для практической деятельности медицинской сестры

Необходимость знания основ КФ медицинским персоналом обусловлена неуклонным увеличением количества новых ЛС, выпускаемых мировой фармацевтической промышленностью. Известно, что в настоящее время общее число препаратов в разных странах мира превышает более 20 тыс. наименований. Важно признание того, что выбор ЛС и его безопасное и эффективное применение зависит от информации, которую можно получить только при систематическом изучении препарата в клинических условиях. К сожалению, в настоящее время зачастую необоснованно и бесконтрольно назначают ЛС, что приводит к развитию нежелательных побочных эффектов и осложнений, снижающих эффективность лечения. Именно поэтому каждый медицинский работник должен владеть достаточными знаниями КФ.

Название лекарственного средства и лекарственная форма

ЛС - любое вещество, которое после введения в живой организм изменяет его функционирование (ВОЗ, 1969). Индивидуальное химическое вещество (активный ингредиент препарата) может содержать множество других субстанций, которые обеспечивают стабильность лекарственной формы (ЛФ), назначаемой больному. В нашей стране ЛС - препараты, разрешённые установленным порядком для применения (Фармакологическим и Фармакопейными комитетами). Термины «лекарственное средство» и «лекарство» обычно используют как синонимы.

Классификация и название лекарственных средств

Классификация ЛС основана на следующих принципах.

• Лечебное применение: антигипертензивные, антиангинальные, антиаритмические и др.

•   Механизм или место действия:

- молекулярный - блокаторы рецепторов (α- и β-адреноблокаторы и др.), ингибиторы ферментов (например, фермента, конвертирующего ангиотензин) и др.;

- внутриорганный - петлевые диуретики (действуют в почке на уровне петли Генле) и др.;

- физиологическая система - вазодилататоры, гиполипидемические, антикоагулянты и др.

•   Молекулярная структура: барбитураты, гликозиды и др.

Названия (номенклатура) ЛС могут быть трёх видов.

•   Полное химическое название: обычно не употребляют во врачебной практике и используют в специальных справочных изданиях, аннотациях к препаратам.

•   Непатентованное (международное) название: единое, официально принятое в фармакопеях разных стран (например, пропранолол, верапамил, изосорбида динитрат и др).

•   Патентованное (коммерческое) название: присваивают фармацевтические фирмы; служит их коммерческой собственностью, торговой маркой (для верапамила - финоптин♠, изоптин♠ и др.; для изосорбида динитрата - изокет♠ и др).

Непатентованные наименования ЛС должны отвечать трём главным требованиям: иметь чёткое звучание и написание, выраженное отличие от других, уже существующих нефирменных или фирменных названий, и быть близкими к наименованиям препаратов, сходных по строению или механизму действия, т.е. принадлежащих к той же группе. Например, часто используют общую конечную часть названия: «олол» - для β-адреноблокаторов (пропранолол, ацебутолол, надолол и др.); «статин» - для одной из групп гипо- липидемических средств (ловастатин, правастатин, симвастатин; в последнее время эту группу препаратов стали упрощённо называть «статинами», что принято даже в научной клинико-фармакологической литературе). Создание патентованных названий преследует другую цель: максимально выделить (отделить) препарат от подобных непатентованных средств, выпускаемых другими фирмами. Нередко в такое название вводят определённую часть, указывающую на принадлежность препарата к конкретной фирме (например, в конце названия - «кет», «мак» и др.). В последнее время в название часто вводят слова, цифры или окончания, указывающие на особенности ЛФ:

•   «спрей» - ингаляционная форма;

•   «лонг» или «SR» - для препаратов пролонгированного действия и др.;

•   цифры, указывающие на дозу (в миллиграммах), - изоптин* 80, изоптин* 240 или изокет* 20, изокет* 60, изокет* 120;

•   для выделения дозы одного и того же ЛС в таблетках или драже (большая доза - «форте», малая доза - «мите»).

Лекарственные формы

ЛФ - состояние, придаваемое лекарственному веществу и делающее его удобным для практического применения, при котором достигается необходимый лечебный или профилактический эффект. Другими словами, ЛФ - способ выпуска ЛС.

В зависимости от способа введения ЛФ делят на:

•   сублингвальные - гранулы, таблетки и близкие к ним;

•   аэрозоли (спреи) - ЛФ для введения в полость рта (например, нитроглицерин);

•   буккальные - пластинки и таблетки с адгезивными свойствами для помещения на слизистую оболочку полости рта (например, пластины тринитролонга♠, динитросорбилонга♠; таблетки сусадринаp и др.);

•   оральные (пероральные) - для приёма внутрь в виде таблеток, драже, капсул, редко - облаток и растворов;

•   парентеральные - для внутривенного, внутримышечного или подкожного введения (растворы в ампулах, флаконах);

•   трансдермальные (накожные) - мази, пластыри или диски (например, с нитроглицерином).

Принципиально важно различать ЛФ:

•   обычной продолжительности действия (свойственна для конкретного химического соединения);

•   пролонгированного действия, полученные с помощью применения различных систем контролируемого длительного высвобождения (методом микрокапсулирования, присоединения к полимерам), сложных систем для очень большой пролонгации эффекта (пластыри или диски, депо-формы), благодаря растворению лекарственного вещества в масле, желатине, синтетической среде.

Понятие фармакотерапии и фармакопрофилактики

ФТ - учение о лечении болезней с помощью ЛС. Фармакопрофилактика - учение о предупреждении болезней с помощью ЛС.

В связи с практической необходимостью в настоящее время формируется новое направление - фармаковалеология (валеология - наука о здоровье), призванная укреплять здоровье людей с помощью ЛС адаптогенного и антиоксидантного действия.

Научно обоснованное применение ЛС для лечения и предупреждения болезней основано на знаниях механизмов развития болезней, защитных и компенсаторных резервов организма. Успех ФТ зависит от знаний ФД, ФК и метаболизма ЛС.

Различают следующие основные виды лекарственного лечения.

Этиотропная терапия (от греч. aetia - причина, tropo - направляю) направлена на устранение или ослабление действия причинного фактора болезни (например, при инфекционных болезнях и отравлениях).

К ЛС этиотропного действия относят антимикробные препараты (дезинфицирующие, антисептические, химиотерапевти- ческие), лечебные сыворотки, содержащие антитела к антигенам бактерий определённого вида, а также различные антидоты, вступающие в прочную связь с токсическими веществами. Этот вид лечения наиболее эффективен.

Патогенетическая терапия (от греч. pathos - болезнь, genesis - происхождение) направлена на устранение или ослабление молекулярных и других механизмов развития болезни. С её помощью осуществляют лечение большинства немикробных заболеваний. К ЛС патогенетического действия относят большинство фармакотерапевтических средств. Например, сердечные гликозиды могут устранить слабость сердечной мышцы, но они не способны ликвидировать пороки клапанного аппарата сердца, которые служат причиной развития сердечной недостаточности (СН). Противовоспалительное действие ацетилсалициловой кислоты обусловлено уменьшением синтеза простагландинов, которые вызывают развитие отёка и покраснения тканей, а также чувство боли при воспалении.

К средствам патогенетической терапии относят довольно большую группу лекарственных препаратов заместительного действия (ферментные препараты, соляная кислота, гормональные и витаминные средства, различные препараты минерального происхождения), восполняющих недостаток эндогенных веществ.

Средства заместительной терапии, не влияя на причины болезни, могут обеспечить нормальное существование организма. Например, препараты инсулина при СД не устраняют причину изменений (отсутствие или недостаточное образование инсулина), но при условии постоянного введения в организм в течение всей жизни обеспечивают нормальный обмен углеводов.

Симптоматическая терапия направлена на устранение или ослабление отдельных симптомов заболевания (например, применение обезболивающих средств при головной боли, употребление слабительных при запорах или вяжущих средств при диарее).

Лекарственные препараты, устраняющие отдельные признаки болезни, называют симптоматическими средствами. Их лечебное действие основано лишь на ослаблении какого-либо симптома болезни, при этом основной механизм её развития сохраняется. Именно поэтому лечебная ценность симптоматических лекарственных препаратов хотя и несомненна, но не столь существенна.

Профилактическую терапию проводят для предупреждения заболевания (вакцины, сыворотки, противовирусные средства, антисептики, дезинфицирующие препараты).

Стратегия ФТ состоит в устранении или ослаблении действия причин и механизмов развития болезни, а также стимуляции естественных защитных механизмов компенсации и выздоровления. Наиболее быстрое и полное выздоровление достигают при одновременном применении лекарственных препаратов, устраняющих причину болезни и подавляющих механизмы её развития (патогенез), и средств, стимулирующих защитные механизмы организма, поэтому врач иногда вполне оправданно стремится к одновременному назначению нескольких ЛС.

Эффективность ФТ повышается при её назначении в комплексе с определённым режимом отдыха или активности, соответствующей диетой, подходящими физиотерапевтическими процедурами. Кроме того, она может дополнять хирургические методы лечения.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Цель:

После изучения темы студент должен уметь оценивать действие лекарственных препаратов на пациента и знать:

•   особенности введения ЛС;

•   виды абсорбции и биотрансформации;

•   пути экскреции.

ФК изучает особенности поступления препарата в организм в зависимости от пути введения, всасывание и биологическую усво- яемость, связь с белками плазмы крови, а также распределение и элиминацию ЛС и их метаболитов из организма. Другими словами, ФК позволяет оценить динамику пребывания ЛС и его метаболитов в организме (рис. 2) и отвечает на вопрос: «Что организм делает с лекарством?» Для КФ важны исследования фармакологи- ческих процессов у здоровых и больных пациентов.

Знание ФК ЛС предоставляет возможность осуществлять индивидуальный подбор лекарственной терапии конкретному боль- ному, исходя из состояния поражённых патологическим процессом и интактных органов и систем.

Данные ФК позволяют определить дозу, оптимальный путь введения, режим применения препарата и длительность лечения.

Регулярный контроль содержания препаратов в биологических средах (лекарственный мониторинг) позволяет своевременно вно- сить необходимые коррективы в схему лечения.

Изучение ФК имеет особое значение в случаях неэффективного лечения или плохой переносимости ЛС.

Фармакокинетические исследования необходимы при проведении ФТ у пациентов с заболеваниями печени и почек, а также при назначении комбинированного лекарственного лечения.

Без фармакокинетических исследований нельзя обойтись при разработке новых ЛС и их ЛФ, а также при экспериментальных и клинических испытаниях новых лекарственных препаратов.

Особенности введения лекарственных средств в организм

В организм ЛС можно ввести различными путями: через ЖКТ (через рот, в прямую кишку), кожу, инъекционно (в мышцу, вену и др.), ингаляторно и др. Путь введения во многом определяет возможность достижения ЛС места действия; от него зависит эффективность и безопасность препарата.

Традиционно выделяют энтеральный и парентеральный пути введения ЛС в организм.

Энтеральный путь введения

В этом случае ЛС вводят через ЖКТ. Этот путь очень удобен, так как пациент может осуществлять введение самостоятельно, без помощи медицинского персонала. Он сравнительно безопасен (отсутствует риск инфицирования и развития местных осложнений, например, образование инфильтратов, возникновение боли). При энтеральном способе введения ЛС могут оказывать не только резорбтивное, но и местное действие (например, в кишечнике). Последнее характерно для некоторых сульфаниламидов и противоглистных средств (пиперазина адипат, пирантел).

Энтеральное введение можно осуществлять разными способами.

Приём внутрь (через рот - per os). С помощью этого способа введения назначают лекарственные препараты для оказания резорбтивного воздействия или создания в ЖКТ высоких концентраций фармакологически активных компонентов, входящих в их состав. В первом случае ЛС должно хорошо всасываться в желудке или кишечнике, а во втором - наоборот, плохо.

Среди недостатков приёма внутрь следует выделить относительно медленное развитие терапевтического эффекта, достаточно большое различие в скорости и полноте всасывания, невозможность применения при рвоте и бессознательном состоянии пациента препаратов, оказывающих раздражающее действие на ЖКТ.

Приём внутрь используют для введения различных ЛФ: растворов, гелей, суспензий, порошков, таблеток, капсул, драже и пилюль. Раздражающее действие некоторых ЛС устраняют с помощью покрытия таблеток плёнками, обеспечивающими всасывание препарата в определённой среде. Для пролонгирования эффекта применяют таблетки с многослойными оболочками. Следует помнить, что некоторые капсулы и таблетки при приёме в положении лёжа могут задерживаться в пищеводе и вызывать язвенное поражение его стенок. Особенно это касается пожилых людей, у которых перистальтика ЖКТ нарушена. В таком случае рекомендуют запивать ЛС большим количеством воды.

Для приёма внутрь существуют специальные ЛФ, обеспечивающие постепенное замедленное высвобождение действующего вещества с постоянной скоростью в течение длительного времени и пролонгированный терапевтический эффект. Ретардные ЛФ при отсутствии разделительной полоски не подлежат дроблению, так как при этом утрачиваются свойства ЛС. С помощью различных технологий ретардирования созданы четыре ЛФ пролонгированного действия.

Сублингвально назначают, например, нитроглицерин (для купирования приступов стенокардии), нифедипин (при гипертоническом кризе) или бупренорфин (обезболивающее средство). Препараты обычно держат под языком до полного рассасывания. При частом использовании этого метода может возникнуть раздражение слизистой оболочки ротовой полости.

Разновидностью приёма ЛС через рот считают буккальный способ. Так употребляют ЛС, выпускаемые в виде полимерных плёнок (нитроглицерин или тринитролонг♠). Последние «приклеивают» к десне или щеке. Их расплавление под действием слюны создаёт условия для постепенного высвобождения фармакологически активного вещества (например, нитроглицерина в тринитролонге*), его всасывания и создания в системном кровотоке терапевтических концентраций в течение определённого времени.

Ректальный способ (введение в прямую кишку). Многие ЛС хорошо всасываются с поверхности слизистой оболочки прямой кишки, имеющей густую сеть кровеносных и лимфатических сосудов. Минуя печень, через геморроидальные вены в нижнем отделе прямой кишки они попадают в системный кровоток.

Ректальный способ введения позволяет избегать раздражающего действия лекарств на желудок и тонкую кишку. Он также приемлем и при невозможности приёма препарата внутрь. ЛС назначают ректально в форме свечей или в виде жидкостей с помощью клизм. При этом они оказывают как местный, так и резорбтивный эффект.

Парентеральный путь введения

Парентеральный путь - введение ЛС в организм, минуя ЖКТ.

Различают следующие виды парентерального введения ЛС .

Внутривенное введение обеспечивает быстрое возникновение лечебного эффекта, позволяет сразу остановиться при развитии

Способы внутривенного введения инъекционных растворов

Болюсное введение (от греч. bolos - комок) - быстрое внутривенное введение препарата в течение 3-6 мин. Дозу введённого ЛС обозначают в миллиграммах препарата либо в миллилитрах раствора определённой концентрации.

Инфузионное введение (обычно внутривенное, но иногда - внутриартериальное или внутрикоронарное) проводят с определённой скоростью, причём дозу рассчитывают количественно (например, мл/мин, мкг/мин, мкг/[кг×мин]) либо менее точно (в виде количества капель раствора, вводимых в 1 мин). Для более точной продолжительной инфузии предпочтительно, а в ряде случаев, - строго обязательно (например, внутривенное введение нитропруссида натрия) использовать специальные шприцы-дозаторы, системы для инфузии микроколичеств препарата, специальные соединительные трубки для предупреждения потери ЛС в системе вследствие его адсорбции на стенках трубок (например, при введении нитроглицерина).

Комбинированное внутривенное введение позволяет быстро достичь постоянной терапевтической концентрации препарата в крови. Например, внутривенно вводят болюс и сразу же начинают поддерживающую внутривенную инфузию или регулярное внутримышечное введение того же ЛС (например, лидокаина) через определённые интервалы времени.

При осуществлении внутривенного введения следует убедиться в том, что игла находится в вене: проникновение ЛС в околовенозное пространство может привести к раздражению или некрозу тканей. Некоторые ЛС, особенно при длительном применении, оказывают раздражающее действие на стенки вен, что может сопровождаться развитием тромбофлебита и венозного тромбоза. При внутривенном введении существует опасность инфицирования вирусами гепатита В, С и ВИЧ.

Лекарственные вещества в зависимости от клинической ситуации и особенностей ФК препарата вводят в вену с разной скоростью. Например, если нужно быстро создать в крови терапевтическую концентрацию ЛС, подверженного интенсивному метаболизму или связыванию с белками, используют быстрое (болюсное) введение (верапамил, лидокаин и др.). Если существует опасность передозировки при быстром введении и высок риск раз- вития нежелательных и токсических эффектов (сердечные гликозиды, прокаинамид), препарат вводят медленно и в разведении (с изотоническими растворами декстрозы или натрия хлорида). Для создания и поддержания терапевтических концентраций в крови на протяжении определённого времени (несколько часов) применяют капельное введение ЛС с помощью систем для переливания крови (аминофиллин, глюкокортикоиды и др.).

Внутримышечное введение - один из самых частых способов парентерального введения ЛС, обеспечивающий быстрое наступление эффекта (в течение 10-30 мин). Внутримышечно вводят депо-препараты, масляные растворы и некоторые ЛС, обладающие умеренным местным и раздражающим действием. Нецелесообразно вводить однократно более 10 мл препарата и выполнять инъекции вблизи нервных волокон. Внутримышечное введение сопровождается местной болезненностью; нередко в месте введения развиваются абсцессы. Опасно проникновение иглы в кровеносный сосуд.

Подкожное введение. По сравнению с внутримышечной инъекцией, при этом способе лечебный эффект развивается медленнее, но сохраняется более длительно. Его нецелесообразно применять при шоковом состоянии, когда вследствие недостаточности периферического кровообращения всасывание ЛС минимально.

В последнее время весьма распространён метод подкожной имплантации некоторых ЛС, обеспечивающий длительное лечебное воздействие (дисульфирам - для лечения алкоголизма, налтрексон - для лечения наркоманий, некоторые другие препараты).

Ингаляционное введение - способ применения ЛС, выпускаемых в виде аэрозолей (сальбутамол и другие β2-адреномиметики) и порошков (кромоглициевая кислота). Кроме того, ингаляционно применяют летучие (эфир для наркоза, хлороформ) или газообразные (циклопропан) анестетики. Этот способ введения обеспечивает как местное β2-адреномиметики), так и системное (средства для наркоза) действие. Ингаляционно не вводят ЛС, обладающие раздражающими свойствами. Необходимо помнить, что в результате ингаляции препарат сразу поступает через лёгочные вены в левые отделы сердца, что создаёт условия для развития кардиотоксического эффекта.

Ингаляционное введение ЛС позволяет ускорить всасывание и обеспечить избирательность действия на дыхательную систему.

Достижение того или иного результата зависит от степени проникновения ЛС в бронхиальное дерево (бронхи, бронхиолы, аль- веолы). При ингаляционном введении всасывание усилится, если частицы препарата будут проникать в его самые дистальные отделы, т.е. в альвеолы, где абсорбция происходит через тонкие стенки и на большей площади. Например, нитроглицерин при ингаляционном введении поступает непосредственно в системный кровоток (в отличие от энтерального способа введения).

Для достижения избирательного действия ЛС на дыхательную систему, например при лечении БА, необходимо распределение основной массы препарата в бронхах среднего и мелкого калибра. Вероятность возникновения системных эффектов зависит от количества вещества, попавшего в общий кровоток.

Небулайзеры - устройства, которые функционируют посредством пропускания мощной струи воздуха или кислорода под давлением через раствор препарата, либо за счёт ультразвуковой вибрации последнего. В обоих случаях образуется мелкая аэрозольная взвесь частиц ЛС, и больной вдыхает её через мундштук или лицевую маску. Доза препарата доставляется в течение 10- 15 мин, пока пациент нормально дышит. Небулайзеры оказывают максимальный терапевтический эффект при наилучшем соотношении местного и системного воздействия. Препарат максимально поступает в дыхательные пути, не требуется дополнительного усилия для вдоха. Возможно введение ЛС детям с первых дней жизни и пациентам с различной степенью тяжести заболевания. Кроме того, небулайзеры можно применять как в стационарах, так и на дому.

Ингаляционным путём нельзя вводить раздражающие ЛС. При использовании газообразных веществ прекращение ингаляции приводит к быстрому прекращению их действия.

Местное применение - нанесение ЛС на поверхность кожи или слизистых оболочек для получения эффектов в месте аппликации. При нанесении на слизистые оболочки носа, глаз и кожу (например, пластыри, содержащие нитроглицерин) активные компоненты многих препаратов подвергаются всасыванию и оказывают системное действие. При этом эффекты могут быть желательными (профилактика приступов стенокардии с помощью нитроглицериновых пластырей) и нежелательными (побочные эффекты глюкокортикоидов, вводимых ингаляционно).

Другие способы введения. Иногда для непосредственного действия на ЦНС ЛС вводят в субарахноидальное пространство. Так осуществляют спинномозговую анестезию, вводят антибактериальные препараты при менингите. Для переноса ЛС с поверхности кожи в ткани, расположенные глубоко, используют метод электро- или фонофореза.

Информация для медицинского работника.

•   При любом способе введения ЛС сестринский персонал обязан информировать пациента о:

- названии и назначении ЛС;

- возможных побочных действиях;

- сроках и признаках наступления эффекта применяемого ЛС;

- способе применения ЛС.

•   Прежде чем дать пациенту ЛС:

- внимательно прочитайте лист назначения;

- убедитесь в том, что перед вами тот пациент, фамилия которого указана в листе назначения;

- проверьте название ЛС, его дозу, способ применения, соответствие этикетки на упаковке назначению врача.

•   Будьте особенно внимательны при выполнении назначений пациентам с одинаковыми фамилиями и (или) получающим одинаковые ЛС.

•   Никогда не давайте пациенту ЛС при отсутствии упаковки.

•   Пациент имеет право знать название, назначение и дозу ЛС.

•   Ему нужно сообщить, чем запивать ЛС.

•   Пациент должен быть проинформирован об особенностях взаимодействия принимаемого ЛС с пищей. Разжёвывание таблеток и других твёрдых ЛВ изменяет действие препарата.

Любое ЛС, покупаемое в аптеке, сопровождает специальная инструкция по применению. Между тем соблюдение (несоблюдение) правил приёма может оказывать большое, а иногда и решающее влияние на действие препарата. Например, при приёме внутрь пища, желудочный сок, пищеварительные ферменты и жёлчь, которые выделяются в процессе переваривания, могут взаимодействовать с ЛС и изменить его свойства. Именно поэтому имеет значение связь приёма лекарства с приёмом пищи: натощак, во время или после еды.

Через 4 ч после или за 30 мин до следующего приёма пищи (натощак) желудок пуст, количество пищеварительного сока в нём минимально (несколько столовых ложек). Желудочный сок (продукт, выделяемый железами желудка в процессе пищеварения) в это время содержит мало соляной кислоты. С приближением завтрака, обеда или ужина количество желудочного сока и соляной кислоты в нём возрастает, а с первыми порциями пищи их выделение становится особенно обильным. По мере поступления пищи в желудок кислотность желудочного сока снижается в результате нейтрализации пищей (особенно при употреблении яиц или молока). В течение 1-2 ч после еды она снова возрастает, поскольку желудок к этому времени освобождается от пищи, а выделение сока ещё продолжается. Особенно выраженную вторичную кислотность обнаруживают после употребления жирного жареного мяса или чёрного хлеба. Кроме того, при приёме жирной пищи её выход из желудка задерживается и иногда происходит заброс панкреатического сока, вырабатываемого поджелудочной железой, из кишечника в желудок (рефлюкс).

Пища, перемешанная с желудочным соком, переходит в начальный отдел тонкой кишки - двенадцатиперстную кишку. Туда же начинает поступать жёлчь, вырабатываемая печенью, и панкреатический сок, выделяемый поджелудочной железой. Благодаря содержанию большого количества пищеварительных ферментов в панкреатическом соке и биологически активных веществ в жёлчи начинается активный процесс переваривания пищи. В отличие от панкреатического сока жёлчь выделяется постоянно (в том числе между приёмами пищи). Её избыточное количество поступает в жёлчный пузырь, где создаётся резерв для нужд организма.

Если в инструкции или назначениях врача отсутствуют указания, ЛС лучше принимать натощак (за 30 мин до приёма пищи), так как взаимодействие с пищей и пищеварительными соками может нарушить механизм всасывания или привести к изменению свойств препарата.

Натощак принимают:

•   все настойки, настои, отвары и им подобные препараты, изготовленные из растительного сырья, так как они содержат действующие вещества, некоторые из которых под действием соляной кислоты желудка могут перевариваться и переходить в неактивные формы; кроме того, в присутствии пищи может нарушаться всасывание отдельных компонентов таких препаратов и, как следствие, возникать недостаточный или ис- кажённый эффект;

•   все препараты кальция (например, кальция хлорид), оказывающие выраженное раздражающее действие; кальций, связываясь с жирными и другими кислотами, образует нерастворимые соединения; во избежание раздражающего действия лучше запивать такие ЛС молоком, киселём или рисовым отваром;

•   ЛС, всасывающиеся с пищей, но по каким-то причинам оказывающие неблагоприятное воздействие на пищеварение или расслабляющие гладкую мускулатуру (например, дротаверин - средство, устраняющее или ослабляющее спазмы гладкой мускулатуры);

•   тетрациклин (нельзя запивать его и другие тетрациклиновые антибиотики молоком, так как препараты связываются с кальцием).

Во время приёма пищи или сразу после него принимают все поливитаминные препараты. После еды лучше принимать препараты, раздражающие слизистую оболочку желудка (индометацин, ацетилсалициловая кислота, гормональные средства, метронидазол, резерпин и др.).

Особую группу составляют ЛС, которые должны действовать непосредственно на желудок или процесс пищеварения. Так, пре- параты, снижающие кислотность желудочного сока (антациды), а также средства, ослабляющие раздражающее воздействие пищи на больной желудок и предупреждающие обильное выделение желудочного сока, принимают обычно за 30 мин до приёма пищи. За 10-15 мин до еды рекомендовано принимать средства, стимулирующие секрецию пищеварительных желёз (горечи), и жёлчегонные препараты.

Заменители желудочного сока принимают вместе с пищей, а заменители жёлчи (например, аллохол♠) - в конце или сразу после еды. Препараты, содержащие пищеварительные ферменты и спо- собствующие перевариванию пищи (например, панкреатин), принимают обычно до, во время или сразу после еды. Средства, подавляющие выделение соляной кислоты (например, циметидин) следует принимать сразу или вскоре после приёма пищи, иначе они блокируют пищеварение на самой ранней стадии.

Не только присутствие пищевых масс в желудке и кишечнике влияет на всасывание ЛС. Состав пищи тоже может изменять этот процесс. Например, при употреблении пищи, богатой жирами, увеличивается концентрация витамина А в крови (возрастает скорость и полнота его всасывания в кишечнике). Молоко способствует усилению всасывания витамина D, избыток которого опасен, в первую очередь, для ЦНС. При преимущественно белковом питании или употреблении маринованных, кислых и солёных продуктов ухудшается всасывание противотуберкулёзного средства изониазида, а при безбелковом, наоборот, - улучшается.

Информация для пациента

Кроме техники приёма (введения), необходимо уточнить, знает ли пациент:

•   цель приёма назначенного ЛС;

•   ожидаемый эффект и возможные побочные действия;

•   как поступить при возникновении побочных явлений;

•   способ и время приёма;

•   чем запивать ЛС;

•   о необходимости исключения из рациона каких-либо продуктов во время лечения;

•   о необходимости исключения алкоголя;

•   предполагаемую продолжительность лечения;

•   последствия несоблюдения схемы лечения;

•   о влиянии применения других ЛС в дополнение к существующей схеме (особенно важно - при самостоятельном приёме пациентом препаратов, которые ему не были назначены).

Если пациент не имеет всей необходимой информации, это может привести к несоблюдению режима приёма (введения) ЛС. Больные, страдающие хроническими заболеваниями, часто забывают о необходимости постоянного применения одного или нескольких ЛС. Необходим контроль эффективности лекарственной терапии со стороны медицинской сестры.

Биотрансформация (метаболизм) лекарственных средств

Биотрансформация - комплекс физико-химических и биохимических превращений ЛС, в процессе которых образуются полярные водорастворимые вещества (метаболиты), способные элиминироваться из организма

Выделяют два основных вида превращения ЛС:

•   метаболическую трансформацию;

•   коньюгацию.

Метаболическая трансформация - это превращение веществ в результате окисления, восстановления, гидролиза.

Коньюгация - это бисинтетический процесс, сопровождающий присоединением к ЛВ, или его метоболитам ряда химических групп или молекул эндогенных соединений.

Метаболизм ЛС включает комплекс химических превращений в организме, подготавливающих выведение препарата и осущест- вляемый в двух направлениях:

•   уменьшение растворимости ЛС в липидах;

•   уменьшение биологической активности лекарственного препарата.

Метаболизм ЛС может происходить во всех тканях и жидких средах организма. Наиболее выраженные процессы разрушения веществ происходят в полостях и слизистых оболочках желудка и кишечника.

Основные места и способы метаболизма лекарственных и токсических веществ в организме

Печень - основной орган, в котором происходит метаболизм ЛС. Кроме того, отдельные вещества могут подвергаться биотрансформации в почках (например, имипенем), плазме крови и других тканях (например, в стенке кишечника).

Экскреция лекарственных средств

Экскреция - выведение ЛС из организма.

ЛС экскретируются из организма после частичного или полного превращения в водорастворимые метаболиты; некоторые препараты выводятся в неизменном виде. Наиболее частый путь экскреции препаратов - с мочой. Другие пути элиминации лекарств - с жёлчью, выдыхаемым воздухом, слюной, потом, молоком, слезой и фекалиями.

Выведение веществ в значительной степени зависит от процесса их реабсорбции (обратное всасывание) в почечных канальцах.

Лекарственные средства реабсорбируются главным образом путем простой диффузии.

Почечная экскреция зависит от величины почечного клиренса, концентрации препарата в крови, а также от степени его связывания с белком.

Экскреция ЛС через кишечник. Через кишечник экскретируются два вида ЛС.

•   Нерастворимые в липидах или ионизированные при рН кишечника молекулы, которые не абсорбируются через его слизистую оболочку и выделяются в неизменном виде либо перед выделением образуют комплексы с жёлчью, присутствующей в просвете кишечника (например, анионобменные смолы колестерамин, колестипол).

•  Неионизированные молекулы (например, дигоксин), полярные вещества с молекулярной массой более 300 (например, гормоны, антидепрессанты, эритромицин), растворимые в воде. Многие ЛС и их метаболиты, попадая с жёлчью в ЖКТ, затем реабсорбируются и позже выделяются с мочой, что приводит к более длительному поддержанию их концентрации в крови. Препарат может попасть с жёлчью в жёлчный пузырь и задержаться в нём.

Экскреция со слюной. ЛС, экскретируемые со слюной, попадают в ротовую полость и обычно проглатываются, как и препараты, принятые внутрь. Слюна представляет смесь секретов околоушных, подчелюстных, подъязычных и других желёз, несколько различающихся по составу белков.

В отдельных случаях существует корреляция между концентрациями препарата, не связанного с белком, в крови и слюне. При быстром внутривенном введении прокаинамида его содержание в слюне сначала выше, чем в плазме, а затем постепенно изменяется. Концентрация препарата в слюне обычно не отражает таковую в плазме крови.

Экскреция через лёгкие касается не только летучих анестетиков, но в других случаях (например, в отношении сердечно-сосудистых препаратов) её значение невелико.

Экскреция с грудным молоком. Лекарственные вещества, содержащиеся в плазме крови кормящей матери, могут в небольших количествах экскретироваться с молоком и оказывать нежелательное влияние на грудного ребёнка. Грудное молоко отличается большей кислотностью, чем плазма крови. ЛС со свойствами оснований в большей степени ионизируются и накапливаются в нём, так же как и препараты с хорошей растворимостью в липидах. Количество средства, связанного с белками грудного молока, обычно в два раза меньше такового, связанного с белками плазмы. Необходимо учитывать, что новорождённого иногда докармливают коровьим моло- ком, в котором могут присутствовать антибиотики (бензилпенициллин и др.), способные вызвать аллергические реакции у ребёнка.

Кормящей матери противопоказан приём следующих сердечно-сосудистых препаратов: антикоагулянта непрямого действия фениндиона, антиаритмического средства амиодарона, ацетилсалициловой кислоты (при длительном приёме), β-адреноблокатора соталола (большинство других β-адреноблокаторов безопасны), мочегонных средств (некоторые подавляют лактацию) и глюкокортикоидов (например, при приёме преднизолона в дозе 10 мг/сут и более возможно развитие надпочечниковой недостаточности, но заместительная терапия безопасна).

Факторы, количественно и качественно изменяющие эффект лекарственных средств

•   Физиологические факторы:

- возраст - дети часто более чувствительны к изменениям водного, электролитного обмена и кислотно-щелочного баланса, вызываемым ЛС; пожилые больные могут необычно реагировать из-за нарушений распределения, инактивации и выведения препарата вследствие возрастных анатомических и физиологических изменений в организме, а также из-за сопутствующих заболеваний;

- пол - женщины (особенно во время беременности) могут быть более чувствительны к ЛС;

- хронестезия - циклические изменения чувствительности биологических систем организма к ЛС (циркадианные изменения - в течение суток; циркатригентантные - в течение месяца; цирканнуальные - в течение года);

•   Особенности индивидуальной ФКинетики ЛС.

•   Время введения ЛС в зависимости от приёма и характера пищи, влияния факторов внешней среды.

•   Генетические факторы, влияющие на биологическую усвояемость и эффективность ЛС.

•   Лекарственное взаимодействие при приёме нескольких препаратов.

•   Сопутствующие патологические изменения в органах (печень, почки, ЖКТ).

•   Чувствительность больного к ЛС.

•   Приверженность больного лечению.

Контрольные вопросы

•  Как называется наука, занимающаяся изучением ЛС?

•   В каком году КФ признали в качестве самостоятельной медицинской науки?

•   В каком году была утверждена специальность «Клиническая фармакология»?

•   Какие основные задачи ставит практическая медицина перед КФ?

•   Что такое ЛС и лекарственное вещество?

•   Принципы классификации ЛС.

•   Основные виды лекарственного лечения.

•   Что такое формулярная система и на чём она основана?

•  Что такое ФК?

•   Какое значение имеет ФК в лечении заболеваний внутренних органов?

•   От чего зависит путь введения ЛС?

•   Что такое абсорбция? Виды абсорбции.

•   Перечислите факторы, влияющие на абсорбцию ЛС.

•   Пути распределения ЛС в организме.

•   С какими основными компонентами происходит связывание ЛС в организме?

•   Что такое биотрансформация ЛС?

•   Что такое экскреция ЛС?

•   Перечислите основные пути экскреции, приведите примеры.

•   Перечислите основные фармакокинетические параметры.

•   От каких параметров зависит постоянный фармакологический эффект?

•   Перечислите основные факторы, от которых зависит эффект ЛС?

ЛЕКЦИЯ №2,3. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

ФАРМАКОДИНАМИКА

Цель: после изучения темы студент должен уметь оценивать действие лекарственных препаратов на пациента и знать:

•   механизм действия ЛС;

•   избирательность действия ЛС;

•   дозирование ЛС;

•   виды действия ЛС;

•   взаимодействие ЛС;

•   нежелательные эффекты ЛС;

•   побочные действия ЛС;

•   особенности применения ЛС.

ФД - раздел клинической фармакологии, изучающий механизмы действия ЛС (сущность процессов взаимодействия с тканевыми, клеточными или субклеточными специфическими и неспецифическими рецепторами) и фармакологические эффекты (их содержание и изменения в зависимости от возраста, пола больного, характера и течения заболевания, сопутствующей патологии).

Механизм действия лекарственных средств

Подавляющее большинство ЛС оказывает лечебное действие посредством изменения деятельности физиологических систем организма. Под влиянием лекарственных веществ в организме, как правило, изменяется скорость течения различных естественных процессов. Торможение или возбуждение приводит соответственно к угнетению или усилению соответствующих функций органов и тканей. В результате изменяется течение патологических процессов, послуживших причиной развития заболевания, нормализуются нарушенные функции, происходит регресс симптомов.

Выделяют следующие механизмы действия ЛС:

•   действие на специфические рецепторы;

•   влияние на активность ферментов;

•   физико-химическое действие на мембраны клеток;

•   прямое химическое (цитотоксическое) воздействие.

Избирательность действия лекарственных средств

Избирательность действия ЛС достигается посредством различного распределения и накопления препаратов в органах, тканях, клетках и селективности их механизма действия.

Селективность - способность оказывать определённый желаемый эффект и не вызывать другие нежелательные влияния благодаря действию на отдельные типы или подтипы рецепторов.

Нет ЛС, абсолютно избирательно действующих на тот или иной рецептор, орган или патологический процесс. Чем выше избирательность действия ЛС, тем оно эффективнее.

ЛС с низкой избирательностью действия влияют на многие ткани, органы и системы, вызывая множество побочных реакций. Каждый препарат имеет более или менее широкий спектр действия и может вызывать ряд желательных либо нежелательных реакций.

Например, морфин, обладающий выраженной анальгетической активностью, относят к группе наркотических анальгетиков. Вместе с тем он угнетает дыхание, подавляет кашлевой рефлекс, оказывает седативное действие, вызывает рвоту, запор, бронхоспазм, высвобождение гистамина, оказывает антидиуретическое действие и др.

Чем выше избирательность действия ЛС, тем его лучше переносят больные и тем меньшее число нежелательных реакций оно вызывает.

Доза и дозовый режим

Действие ЛС в большой степени определяется его дозой. В зависимости от неё (концентрации) изменяется скорость развития эффекта, его выраженность, продолжительность и характер.

Виды доз лекарственных веществ

Известно, что действие лекарственного препарата на организм зависит от его химической структуры, физико-химических свойств и дозы. Последние по своим характеристикам, назначению и эффекту могут различаться.

Наименьшую дозу ЛС, после приёма которой возникает минимальный терапевтический эффект, называют пороговой или минимальной терапевтической дозой. В медицинской практике для лечения больных используют так называемую среднюю терапевтическую (лечебную) дозу, после приёма которой у большинства больных наблюдают устойчивый терапевтический эффект.

В ряде случаев эта доза оказывает недостаточный лечебный эффект и приходится прибегать к более высоким дозам, что небезопасно для организма. Именно поэтому для большинства ЛС установлены предельно допустимые дозы на один приём и приём в течение суток - высшая разовая доза (ВРД) и высшая суточная доза (ВСД).

ВРД лекарственного вещества - предельно допустимая доза, разрешённая для одного приёма. После её применения наблюдают наибольший лечебный эффект.

ВСД - предельно допустимая доза лекарственного вещества, разрешённая для приёма в течение суток.

Обычно ВРД и ВСД устанавливают для препаратов списка «А» (ядовитые и наркотические вещества) и «Б» (сильнодействующие вещества).

Диапазон доз ЛС от минимальной терапевтической до высшей разовой называют широтой терапевтического действия вещества. Чем она больше, тем менее токсичен препарат, и наоборот.

Кроме вышеперечисленных, известны другие дозы ЛС.

Токсическая доза - доза лекарственного вещества, вызывающая отравление без смертельного исхода.

Смертельная (летальная) доза - доза лекарственного вещества, приём которой приводит к смерти.

Курсовая доза - доза лекарственного вещества, предназначенная для проведения курса лечения.

В клинической практике чаще всего применяют следующие виды доз:

•  однократная (разовая) доза - количество лекарственного вещества на один приём;

•  суточная доза - доза, с помощью которой удаётся поддерживать терапевтическую концентрацию ЛС в плазме крови в течение суток;

•  пробная доза - доза ЛС, с которой начинают лечение, учитывая, что в ряде случаев на приём некоторых препаратов развиваются непредвиденные реакции фармакодинамического (например, эффект первой дозы при применении празозина - резкое снижение артериального давления в положении стоя) или аллергического типов;

•  насыщающая доза - доза, с помощью которой удаётся создать в тканях необходимую концентрацию ЛС (например, при лечении амиодароном, сердечными гликозидами);

•  ударная доза - доза, позволяющая создать оптимальную тканевую (плазменную) концентрацию препарата, необходимую для его конкуренции с определённым эндогенным субстратом (например, ударная доза сульфаниламидов, необходимая для конкуренции с парааминобензойной кислотой за место в структуре молекулы фолиевой кислоты на этапе синтеза последней).

Дозовый режим - величина дозы (однократной или суточной) и частота введения ЛС в течение суток. Дозовый режим зависит от многих факторов, но наиболее важным из них считают период полувыведения.

Принципы дозирования лекарственных веществ в зависимости от возраста и массы тела

Действие лекарственных веществ на организм зависит от возраста. Известно, что дети и лица старше 60 лет более чувствительны к действию ЛС. Именно поэтому при определении доз ЛС обязательно принимают во внимание возраст больных. ВРД и ВСД ядовитых и сильнодействующих веществ для пациентов разных возрастных групп приведены в соответствующих таблицах Государственной фармакопеи. Для остальных ЛС дозы (в зависимости от возраста) рассчитывают исходя из дозы для взрослого (старше 25 лет), которую принимают за единицу (табл.1).

Таблица 1. Расчет дозы лекарственного средства в зависимости от возраста

Для лиц старше 60 лет дозу лекарственного вещества (кроме антибиотиков, витаминов и сульфаниламидов) уменьшают до 2/3 или 1/2 дозы взрослого.

Особенности дозирования лекарственных средств у новорождённых

Несовершенство рецепторного аппарата новорождённых, выражающееся в его различной функциональной активности, приводит к большим индивидуальным колебаниям ответной реакции организма ребёнка на введение стандартных доз ЛС. Так, например, непрогнозируемые реакции на лекарственные препараты у новорождённых регистрируют в 3-5 раз чаще, чем у взрослых.

Таким образом, незавершённость развития организма ново- рождённых приводит к тому, что риск возникновения у них побочных эффектов на приём ЛС существенно выше, чем у взрослых.

В настоящее время выделяют следующие механизмы, ответственные за формирование побочных эффектов ФТ у новорождённых.

•   Токсические эффекты ЛС, обусловленные незрелостью ферментных систем, которые обеспечивают детоксикацию организма

•   Токсические эффекты, связанные с особенностями взаимодействия ЛС с белками плазмы крови новорождённых (например, производные нитрофурана вытесняют билирубин из связи с белками, что приводит к повышению концентрации последнего в плазме крови и развитию желтухи).

•   Токсические эффекты ЛС, обусловленные несовершенством выделительной функции почек у новорождённых.

•   Токсические эффекты ЛС, вызванные генетически обусловленными дефектами ферментных систем у новорождённых.

•   Токсические эффекты ЛС, вызванные извращённой реакцией организма новорождённого на препарат. Частота их возникновения у пациентов этой возрастной группы достигает 24,5%, у взрослых колеблется в пределах 6-17%.

Ряд зарубежных авторов предлагают расчёт дозы ЛС на килограмм массы тела ребёнка. Например, правило Кларка:

доза для ребёнка = взрослая доза × масса ребёнка [кг] ÷ 70.

Этот метод вызывает определённые возражения, так как у многих детей (особенно младшей возрастной группы) объём жидкости в организме нестабилен и может способствовать уменьшению или увеличению массы тела. Именно поэтому доза ЛС, рассчитанная только на основании массы тела ребёнка, может оказаться как неэффективной, так и токсической.

Отечественными учёными разработано несколько схем расчёта доз ЛС для ребёнка с учётом массы его тела, возраста, функционального состояния и др.

Для детей с нормальной массой тела дозу ЛС можно рассчитать по формуле

Если по этой формуле, например, рассчитать дозу наркотических анальгетиков для ребёнка первого года жизни, получится отрицательная величина, т.е. наркотические анальгетики детям этого возраста не назначают (соответствует действующим нормам).

Влияние индивидуальных особенностей организма на действие лекарственных средств

В эксперименте на животных было показано, что к ряду веществ (никотин, стрихнин) мужские особи менее чувствительны, чем женские. Кроме того, были отмечены различия в метаболизме ряда веществ, но клинически проблема зависимости действия ЛС от пола пациента исследована недостаточно.

Женщины, особенно во время беременности, могут быть более чувствительны к лекарственным препаратам.

Возраст

Чувствительность к ЛС меняется в зависимости от возраста. В связи с этим выделяют так называемую перинатальную фармакологию, исследующую особенности влияния ЛС на плод на сроках гестации от 24 нед до родов, и на новорождённого (до 4-й нед жизни). По чувствительности к ЛС плод в последние 3 мес гестации и новорождённые в первый месяц жизни существенно отличаются от взрослых. Это связано с недостаточной активностью многих ферментов, сниженной функцией почек, повышенной проницаемостью ГЭБ и недоразвитием ЦНС.

В пожилом и старческом возрасте замедлено всасывание ЛС, менее эффективно протекает их метаболизм, снижена скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к большинству лекарственных препаратов в пожилом и старческом возрасте повышена, в связи с чем дозу необходимо снизить. При этом ассортимент лекарственных веществ следует ограничивать минимально токсичными средствами.

Изучение особенностей действия и применения ЛС у лиц пожилого и старческого возраста (гериатрическая фармакология) приобретает всё большее значение, так как доля пациентов этих возрастных групп среди населения значительно возросла.

Генетические факторы

Чувствительность к ЛС может быть обусловлена генетически. Это выражается как количественно, так и качественно. Например, при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность действия миорелаксанта суксаметония йодида резко возрастает и может достигать 6-8 ч и более (в обычных условиях препарат действует в течение 5-7 мин).

Функциональное состояние организма

Действие препаратов может зависеть от состояния организма, в частности - от сопутствующей патологии, на фоне которой их назначают. Так, жаропонижающие средства снижают температуру тела только при лихорадке (при нормотермии они не действуют). Действие сердечных гликозидов на кровообращение осуществляется только на фоне СН.

Алкоголь и табакокурение

Этиловый спирт способен оказывать выраженное действие на процессы метаболизма ряда ЛС, отличающееся при однократном и длительном применении. В первом случае он угнетает активность печёночных ферментов и замедляет биотрансформацию таких средств, как барбитураты, бензодиазепины, фенотиазиды, амитриптилин, сахароснижающие средства для приёма внутрь и непрямые антикоагулянты. На этом фоне выраженность их эффекта возрастает. Кроме того, указанные препараты сами способны усиливать действие этилового спирта на организм.

Виды действия лекарственных средств

Характер действия лекарственных веществ на организм различен и зависит от многих факторов, в том числе и от свойств самого препарата.

Виды действия лекарственных веществ на организм и их краткие характеристики

Важнейшими характеристиками ЛС считают время действия препарата, быстроту наступления эффекта, его силу и продолжительность. Во времени действия препарата выделяют:

•   латентный период;

•   период максимального действия;

•   время удержания эффекта;

•   время последействия.

Латентный период действия ЛС - время с момента приёма препарата до начала его терапевтического действия. Чем короче латентный период, тем быстрее препарат начинает действовать.

Период максимального действия ЛС - время, в течение которого в максимальной мере проявляется терапевтический эффект препарата.

Время удержания эффекта - показатель, определяющий частоту и длительность приёма препарата и связанный с особенностями его ФК.

Время последействия ЛС - время после прекращения приёма препарата, в течение которого в организме сохраняются функциональные изменения, вызванные его действием.

Быстрота, сила и продолжительность действия ЛС зависят от многих факторов, среди которых можно выделить основные:

•   скорость введения и количество ЛС;

•   функциональное состояние всего организма или органов-мишеней.

Если функциональное состояние сохранено, при правильном подборе доз ЛС, как правило, достигают нужного терапевтического эффекта. В тех случаях, когда функциональное состояние организма или органов-мишеней в результате патологического процесса резко нарушено, реакция на ЛС может уменьшиться, отсутствовать или быть извращенной.

Нежелательные эффекты лекарственных средств

При проведении ФТ, к сожалению, нередко возникают нежелательные эффекты ЛС, но часть из них можно предупредить с по- мощью профилактики и коррекции.

Нежелательные эффекты - любые реакции на ЛС, возникающие при использовании препаратов для лечения, диагностики или профилактики заболеваний и причиняющие вред организму.

•   Практически любое ЛС может вызвать нежелательные эффекты.

•  Нежелательные реакции могут быть специфическими или повторять клинические симптомы заболевания.

•   В 100% случаев пациенты должны быть осведомлены о возможных нежелательных реакциях на ЛС (особенно при длительной ФТ). В применении у детей о них должны знать родители.

•   Все побочные реакции на ЛС должны быть зарегистрированы медицинским персоналом и подвергнуты тщательному анализу.

•   Вероятность возникновения нежелательных эффектов особенно велика в группах риска: у детей раннего возраста и пожилых пациентов, больных с патологией органов биотрансформации, экскреции (печень, почки) и отягощённым анамнезом.

•   На вероятность возникновения нежелательных эффектов ЛС могут оказать влияние такие факторы, как физико-химическое состояние ЛС (липофильность), полипрагмазия, путь введения лекарственного препарата, профессия пациента (фармацевты, медицинские сёстры) и особенности организма (индивидуальная чувствительность, генетическая детерминированность, возраст, пол, наличие вредных привычек, фоновых заболеваний).

По тяжести клинического течения нежелательные реакции можно разделить на:

•   фатальные, т.е. способные привести к смертельному исходу (например, анафилактический шок);

•   тяжёлые, требующие немедленной отмены ЛС и проведения коррекционных мероприятий;

•   средней тяжести, не требующие коррекционных мероприятий (необходима лишь отмена ЛС, например, при крапивнице);

•   лёгкие, не требующие отмены препарата (например, седативный эффект клонидина).

В большинстве случаев нежелательные эффекты зависят от концентрации ЛС в крови. При этом их содержание может соответс- твовать терапевтическому или токсическому уровню. Некоторым нежелательным эффектам не свойственна такая зависимость.

Задача медицинского персонала - предупредить возможность возникновения нежелательных эффектов:

•   своевременно распознать (важно отличать их от симптомов заболевания);

•   не допустить развития тяжёлых реакций и возникновения нового ятрогенного заболевания;

•   исключить одновременное назначение токсических веществ подобного действия;

•   при необходимости - отказаться от применения конкретного препарата.

Классификация нежелательных эффектов ЛС

•   Нежелательные эффекты, возникающие при терапевтической концентрации препарата в плазме крови.

•   Нежелательные эффекты, возникающие при токсической концентрации препарата в плазме крови.

•   Нежелательные эффекты, возникновение которых не связано с концентрацией препарата в плазме крови.

ЛС в терапевтических и токсических концентрациях способны вызвать эмбриотоксическое, тератогенное и фетотоксическое действие. Эти варианты нежелательного влияния могут быть следствием прямого токсического воздействия на плод, а также результатом нарушений гемодинамики в фетоплацентарной системе, гормонального, витаминного, углеводного, минерального балансов в организме беременной и плода.

Эмбриотоксический эффект возникает в первые 3 нед после оплодотворения, при этом неимплантированная бластоциста, как правило, погибает. Его могут вызвать гормоны (эстрогены, прогестагены, соматропин, дезоксикортон), антиметаболиты (меркаптопурин и др.), барбитураты, сульфаниламиды, антимитотические средства (колхицин и др.), фторсодержащие вещества, никотин и др.

Тератогенный эффект возникает в период с начала 4-й до конца 10-й недели беременности. Он заключается в нарушении дифференцировки тканей плода и возникновении аномалий внутренних органов и систем.

По степени опасности для человеческого плода различают три группы ЛС.

Первая группа - очень опасные для плода и поэтому абсолютно противопоказанные беременным препараты: талидомидp, андрогены, метотрексат и другие антифолиевые препараты, диэтилстилбэстрол и оральные гормональные противозачаточные средства.

Вторая группа - менее опасные препараты: противоэпилептические средства (фенитоин, фенобарбитал и др.), сахароснижа- ющие средства для приёма внутрь (толбутамид, глибенкламид и др.), цитостатики (хлорэтиламиноурацил, хлорамбуцил и др.).

Третья группа - препараты, вызывающие пороки развития в предрасполагающих к этому условиях (I триместр беременности, возраст беременной, патология органов элиминации, дозы препарата и др.). Следует отметить, что ЛС этой группы широко применяют в клинической практике. К ним относят: антибиотики (хлорамфеникол, тетрациклины и др.), салицилаты, изониазид, имипрамин, галотан, антагонисты витамина К (этил бискумацетат, варфарин и др.), нейролептики и транквилизаторы, мочегонные средства, пропранолол и др.

Различные вещества чаще вызывают качественно похожие пороки развития. Всё зависит от того, в какие сроки беременности лекарственный препарат поступил в организм женщины.

Фетотоксический эффект - результат реакции созревающего или уже зрелого плода на ЛС. При этом реакция плода практически не отличается от таковой взрослого человека и может быть причиной развития тяжёлой патологии или даже гибели.

Нежелательные эффекты, возникновение которых не связано с концентрацией препарата в плазме крови, относят к биологическим вторичным нежелательным эффектам:

•   дисбактериоз - качественное и количественное изменение состава естественной микрофлоры кишечника (его крайнее выражение - суперинфекция);

•   гиповитаминоз;

•   угнетение иммунитета и снижение реактивности макроорганизма.

Особое место среди нежелательных эффектов ЛС занимают синдром отмены, синдром рикошета и лекарственная зависимость.

Синдром отмены - развитие отрицательного фармакодинамического действия при резкой отмене ЛС после курсового лечения в течение нескольких месяцев или недель.

Синдром рикошета - возвращение выраженных симптомов заболевания, по поводу которого препарат был назначен, после резкого прекращения его приёма.

Лекарственная зависимость - патологическая потребность в приёме ЛС (как правило - психотропных), направленная на предупреждение развития синдрома абстиненции или нарушений психики при резком прекращении применения препарата. Выделяют психическую и физическую лекарственную зависимость. Психическая зависимость - состояние пациента, характеризующееся немотивированной потребностью в приёме какого-либо ЛС (чаще - психотропного) с целью предотвращения психического дискомфорта вследствие прекращения применения препарата, не сопровождающегося развитием абстиненции. Физическая зависимость - состояние пациента, характеризующееся развитием синдрома абстиненции вследствие прекращения приёма ЛС или в результате введения его антагониста. Абстиненция (абстинентный синдром) - состояние пациента, возникающее после прекращения приёма какого-либо психотропного ЛС и характеризующееся беспокойством, депрессией, потерей аппетита, спастическими болями в животе, головной болью, дрожанием, потливостью, слёзотечением, чиханием, «гусиной» кожей, повышением температуры тела и др.

Лекарственная устойчивость - отсутствие эффекта от приёма ЛС, не преодолеваемое увеличением дозы и сохраняющееся даже при назначении такой дозы препарата, которая всегда вызывает побочное действие. Механизм развития этого феномена не всегда ясен. Не исключено, что в его основе лежит не устойчивость организма пациента к какому-либо ЛС, а снижение индивидуальной чувствительности к препарату, обусловленное генетическими или функциональными особенностями конкретного больного.

Парамедикаментозное действие ЛС обусловлено не их фармакологическими свойствами, а эмоциональной (психогенной) реакцией пациента на тот или иной препарат. Например, больной длительно принимал антагонист ионов кальция нифедипин, выпускаемый фирмой AWD (Германия) под названием «коринфар♠». В аптеке, где он обычно покупал этот препарат, средства, выпускаемого фирмой AWD, не оказалось, и пациенту предложили нифедипин под названием «адалат♠», выпускаемый фирмой Bayer (Германия). Его приём вызывал у пациента сильное головокружение, слабость и другие симптомы недомогания. В этом случае можно говорить не о собственно побочном действии нифедипина, а о парамедикаментозной, психогенной реакции, которая возникла у пациента подсознательно в связи с нежеланием поменять коринфар♠на аналогичный препарат.

Эффекты лекарственных средств при повторном применении

При повторном применении действие ЛС может усиливаться или уменьшаться. Усиление эффекта препарата, как правило, связано с его кумуляцией (накоплением).

Кумуляция характерна для длительно действующих препаратов, медленно элиминирующихся из организма, например для сердечных гликозидов.

Накопление ЛС при длительном применении может привести к возникновению токсических эффектов. Для их предотвращения необходимо постепенно уменьшать дозу, увеличивать интервалы между приёмами ЛС или делать перерывы в лечении.

Толерантность

Эффективность некоторых ЛС (гипотензивных, анальгетиков, слабительных и др.) со временем снижается и развивается толерантность (привыкание). Толерантность к лекарственным препаратам бывает:

•   относительной (развивается при изменении ФК ЛС, т.е. в результате уменьшения всасывания, увеличения скорости биотрансформации и выведения, вследствие чего снижается концентрация препарата в плазме крови);

•   абсолютной (не связана с уменьшением концентрации ЛС в плазме крови, а возникает в результате изменения его действия на уровне клетки, например, в связи со снижением чувствительности рецепторов).

Так, длительное назначение β2-адреномиметиков больным с БА может сопровождаться ослаблением их бронходилатирующего действия, вызванным уменьшением количества и снижением чувствительности β2-адренорецепторов в бронхах.

Контрольные вопросы

•   Что такое ФД?

•   Перечислите механизмы действия ЛС.

•   Что подразумевают под термином «фармакологический эффект»

ЛС?

•   Перечислите факторы, определяющие фармакологический эффект.

•   Какими путями достигают избирательности действия ЛС?

•   Виды действия ЛС на организм и его системы.

•   Основные характеристики действия ЛС.

•   Что означает термин «прямое действие» ЛС?

•   Понятие дозы и дозового режима.

•   Какие дозы ЛС чаще всего применяют для лечения больных?

•   Что положено в основу расчёта доз ЛС?

•   Понятие «терапевтическая широта».

•   Какие лечебные дозы различают по величине?

•   Что такое разовая, суточная, курсовая дозы?

•   Дозирование ЛС в зависимости от возраста.

•   Виды взаимодействия ЛС.

•   Что такое синергизм и антагонизм?

•   Что такое полипрагмазия?

•   Что такое нежелательные эффекты ЛС и от чего они зависят?

•   Какие нежелательные реакции чаще всего возникают у пациента?

•   Какие бывают побочные действия ЛС?

•   Что такое толерантность и передозировка, от чего они зависят?

•   Что такое синдром рикошета и синдром обкрадывания?

•   Что такое кумуляция и чем она опасна?

•   Что такое идиосинкразия?

• Почему во время беременности применять ЛС следует с большой осторожностью?

•   Укажите основные особенности организма, от которых зависит действие ЛС.