Тема 11 "Контроль качества жидких лекарственных форм"
учебно-методический материал

                                                 Теоретическое занятие № 11

Тема: Контроль качества жидких лекарственных средств промышленного производства

План:

1. ИНЪЕКЦИОННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
2. КАПЛИ ГЛАЗНЫЕ
3. НАСТОЙКИ
4. СИРОПЫ
5. ЭКСТРАКТЫ
6. ЭМУЛЬСИИ

ИНЪЕКЦИОННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

                 Лекарственные средства для парентерального применения

       К лекарственным  средствам  для   парентерального   применения   относятся   стерильные  водные  и  неводные  растворы,  суспензии,   эмульсии  и  сухие  твердые  вещества  (порошки,  пористые  массы,   таблетки),    которые   растворяют   в   стерильном   растворителе   непосредственно  перед  введением.  Растворы  для  парентерального   применения объемом 100 мл и более относятся к инфузионным.

       Лекарственные средства для парентерального применения  готовят   в   условиях,  максимально  предотвращающих  загрязнение  готового   продукта микроорганизмами и посторонними веществами.

       Лекарственные средства для парентерального  применения  должны   быть  стерильными,  практически свободными от видимых механических   включений,  выдерживать испытания на пирогенность и токсичность  в   соответствии с требованиями частных статей.  Инъекционные растворы   могут  быть   изотоничными,   изогидричными   и   изоионичными   в   соответствии с требованиями частных статей.

       Растворители. В  качестве  растворителей  применяют  воду  для  инъекций,   жирные   масла,   этилолеат.  В  составе  комплексного   растворителя могут быть  использованы  спирт  этиловый,  глицерин,   пропиленгликоль,  полиэтиленоксид 400,  бензилбензоат,  бензиловый   спирт и другие растворители.

       Вспомогательные вещества.   При   изготовлении   лекарственных   средств  для  парентерального  применения  могут  быть   добавлены   консерванты,     антиоксиданты,     стабилизаторы,    эмульгаторы,   солюбилизаторы и  другие  вспомогательные  вещества,  указанные  в   частных статьях.

       Количество добавляемых  вспомогательных  веществ,   если   нет   других  указаний в частных статьях,  не должно превышать следующих   концентраций:  для  веществ,   подобных   хлорбутанолу,   крезолу,   фенолу, -   до   0,5%;   сернистого  ангидрида  или  эквивалентных   количеств сульфита, бисульфита или метабисульфита калия или натрия

   - до 0,2%.

       Консерванты применяют в многодозовых  лекарственных  средствах   для парентерального применения, а также в однодозовых препаратах в   соответствии с требованиями частных статей.

       Лекарственные средства  для внутриполостных,  внутрисердечных,   внутриглазных или других инъекций, имеющих доступ к спинномозговой   жидкости,  а также при разовой дозе,  превышающей 15 мл, не должны   содержать консервантов.

       Сосуды и     укупорочные    средства    должны    обеспечивать   герметичность,  быть индифферентными к содержимому,  сохранять его   стабильность при стерилизации, хранении и транспортировании. Марки   стекла и других укупорочных средств  (резины,  пластмассы)  должны   быть   указаны   в   частных   статьях.  Сосуды  изготавливают  из   материалов, не затрудняющих визуальный контроль содержимого.

       Материал пробки  должен  быть достаточно прочным и эластичным,   чтобы  обеспечивать  отбор  содержимого  без  удаления  пробки   и   отделения ее частиц и герметизацию сосуда после удаления иглы.

       Прозрачность. Растворы должны быть прозрачными, по сравнению с   водой  для  инъекций  или соответствующим растворителем,  если нет   других указаний в частных статьях.

       Окраска. Окраску  лекарственных  средств  для  парентерального   применения определяют путем  сравнения  с  эталонами  цветности  в   соответствии   со  статьей  "Определение  окраски  жидкостей"  или   указаниями частных статей.

       Объем инъекционных  растворов  в  сосудах  должен  быть больше   номинального (табл. 1).

       В сосудах   вместимостью   до   50   мл  наполнение  проверяют   калиброванным шприцем,  в сосудах вместимостью 50  мл  и  более  -   калиброванным цилиндром при температуре (20 +/-2) град. С.

       Таблица 1.   Объем инъекционных растворов в сосудах

       Объем раствора, выбранного из сосуда шприцем, после вытеснения   воздуха  и заполнения иглы или после выливания в цилиндр не должен   быть меньше номинального.

       Лекарственные средства    для    парентерального    применения   подвергают  стерилизации  в  соответствии  с  требованиями  статьи   "Стерилизация" и указаниями частных статей.

       Стерильность определяют   согласно   статье   "Испытание    на   стерильность" (ГФ XI).  Токсичность проверяют в соответствии со статьей "Испытание  на   токсичность" (ГФ XI)  согласно  требованиям  и  тест  -  дозам,   указанным в частных статьях.

       Пирогенность проверяют в соответствии со статьей "Испытание на   пирогенность"  (ГФ XI) и согласно  тест  -  дозам,  указанным  в   частных статьях.

       Испытанию подлежат    все    лекарственные    средства     для   парентерального  применения  при  объеме  одноразовой дозы 10 мл и   более,  а также при меньшей дозе,  если есть  указание  в  частной   статье.

       Испытание на механические включения лекарственных средств для   парентерального    применения    проводят    по    соответствующим   инструкциям, утвержденным Министерством здравоохранения.

       Определение средней  массы  сухих  лекарственных  средств  для   парентерального  применения  проводят путем взвешивания порознь 20   предварительно вскрытых сосудов с точностью до  0,001  г.  Удаляют   содержимое  промыванием  водой или соответствующим растворителем и   сушат при температуре 100-105 0С в течение одного часа. Сосуд   и  укупорочные  средства  вновь  взвешивают.  Рассчитывают среднюю   массу 20 сосудов и массу содержимого каждого сосуда.

       Отклонение массы содержимого одного сосуда от  средней  массы,   указанной   в   разделе   "Состав   на   одну   упаковку",  должно   соответствовать табл. 7,  но не превышать +/-15 %.   Если  в  двух   сосудах  отклонение  превышает  допустимое,  но  не более  +/-15 %,   определение повторяют еще в 40 сосудах,  в каждом  из  которых  не   должно быть отклонения более допустимого в табл. 2.

             Таблица 2. Отклонение массы содержимого одного сосуда

          Отклонение средней массы  содержимого  20  сосудов  не  должно   превышать  +/- 5 % от  указанного  в  частных  статьях номинального   количества.

       Для стерильных  сухих  лекарственных  средств  для  инъекций и   суспензий при массе содержимого сосуда 0,05  г  и  менее  проводят   испытание    однородности    дозирования.   Испытанию   подвергают   содержимое  10  сосудов  порознь  по   методикам   количественного   определения,  указанным в частных статьях. Содержание действующего   вещества не  должно  отклоняться  от  номинального  более  чем  на

   +/- 15%.  Если  не  более  чем в одном сосуде отклонение превышает   +/- 15%, но не     более +/-25 %,  проводят дополнительное испытание в   20 сосудах.  Отклонения  содержания  действующего  вещества  более   +/- 15% не должно быть ни в одном из 20 сосудов.

       Суспензии для парентерального применения после встряхивания не   должны расслаиваться в течение не менее 5 минут,  если  в  частных   статьях нет других указаний. Суспензия должна свободно проходить в   шприц через иглу N  0840.  Суспензии не вводят в кровеносные и лимфатические сосуды, эмульсии не вводят в спинномозговой канал.      

Маркировка. На   каждой  ампуле  (сосуде)  указывают  название   лекарственного средства,  его концентрацию или  активность,  объем   или массу, номер серии.

 Хранение. В упаковке,  обеспечивающей стабильность препарата в течение указанного в частных статьях срока годности.

 КАПЛИ ГЛАЗНЫЕ

       Капли глазные   -  лекарственная  форма,  предназначенная  для   инстилляции в глаз.

       Капли глазные  должны быть изотоничны со слезной жидкостью.  В   отдельных  случаях  допускается  применение  гипертонических   или   гипотонических  растворов,  о  чем  должно  быть указано в частных   статьях.

       Для приготовления  капель  глазных  применяют  растворители  и   вспомогательные вещества,  разрешенные к медицинскому применению и   указанные в частных статьях.       Для приготовления   капель   глазных   используют   стерильные   растворители:   воду   дистиллированную,   изотонические  буферные   растворы, масла и др.

       В качестве   стабилизаторов,   консервантов,  пролонгаторов  и   других вспомогательных веществ используют:  натрия хлорид,  натрия   сульфат,  натрия нитрат,  натрия метабисульфит, натрия тиосульфат,   натрия фосфорнокислые соли одно- и двузамещенные,  кислоту борную,   кислоту сорбиновую, нипагин, производные целлюлозы и др.

       Капли глазные должны приготавливаться в асептических  условиях   и быть стерильными.

       Стерилизацию капель глазных осуществляют методами,  указанными   в частных статьях в соответствии со статьей "Стерилизация".

       Проверку капель   глазных   на   стерильность    проводят    в   соответствии со статьей "Испытание на стерильность" (ГФ XI).

       Капли глазные должны  выдерживать  испытания  на  механические   включения.

       Упаковка. Упаковка   должна   обеспечивать   стабильность    и   стерильность  препарата  при хранении и транспортировании и иметь,   как правило, устройство для закапывания.

       Хранение. В  прохладном,  защищенном от света месте,  если нет   других указаний в частных статьях.

        НАСТОЙКИ

       Настойки представляют  собой  окрашенные  жидкие спиртовые или   водно -  спиртовые  извлечения  из  лекарственного   растительного   сырья, получаемые без нагревания и удаления экстрагента.

       Степень измельчения  лекарственного растительного сырья должна   быть указана в частных статьях.

    При изготовлении настоек из одной весовой части лекарственного   растительного сырья получают 5 объемных частей готового  продукта,   из сильнодействующего сырья - 10 частей,  если нет других указаний   в частных статьях.

       Методы испытания.   В   настойках    определяют:    содержание   действующих  веществ  по  методикам,  указанным в частных статьях;   содержание спирта (ГФ XI) или плотность (ГФ XI), сухой остаток и тяжелые металлы.

       Определение сухого  остатка.  5  мл   настойки   помещают   во   взвешенный  бюкс,  выпаривают  на  водяной бане досуха и сушат два   часа при 102,5  +/- 2,5 град. С,  затем охлаждают в эксикаторе  30   мин и взвешивают.

       Определение тяжелых металлов. 5 мл настойки выпаривают досуха,   прибавляют   1  мл  концентрированной  серной  кислоты,  осторожно   сжигают  и  прокаливают.  Полученный  остаток   обрабатывают   при   нагревании  5  мл насыщенного раствора аммония ацетата,  фильтруют   через беззольный фильтр,  промывают 5 мл воды и  доводят  фильтрат   водой  до  объема  100  мл;  10  мл  полученного  раствора  должны   выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001%) (ГФ XI)

       Хранение. В упаковке,  обеспечивающей стабильность препарата в   течение  указанного  срока годности,  в прохладном,  защищенном от   света  месте.  В  процессе  хранения  настоек  возможно  выпадение   осадка.

СИРОПЫ

       Сиропы - концентрированные водные растворы  сахарозы,  которые   могут   содержать   лекарственные   вещества,   фруктовые  пищевые   экстракты.

       Сиропы представляют собой густые, прозрачные жидкости, имеющие   в зависимости от состава характерный вкус и запах.

       Сиропы готовят растворением сахара при нагревании в воде или в   извлечениях из растительного сырья.  Лекарственные сиропы получают   также путем добавления лекарственных веществ (настойки, экстракты)   к сахарному сиропу.

       Полученные сиропы  фильтруют  и  разливают  в сухие стерильные   сосуды.

       При необходимости  к  сиропам  добавляют  консерванты  (спирт,   нипагин,  нипазол,  кислоту сорбиновую) или другие  консервирующие   вещества, разрешенные к медицинскому применению.

       Хранение. В   наполненной   доверху   и   хорошо   укупоренной   стеклянной таре,  обеспечивающей стабильность в течение указанного   срока годности,  в прохладном и,  если необходимо, в защищенном от   света месте.

ЭКСТРАКТЫ

       Экстракты представляют  собой  концентрированные извлечения из   лекарственного растительного  сырья.  Различают  жидкие  экстракты   (Extracta fluida);  густые экстракты (Extracta  spissa)  -  вязкие   массы с содержанием влаги не более 25%;  сухие экстракты (Extracta   sicca) - сыпучие массы с содержанием влаги не более 5%.

       Степень измельчения лекарственного растительного сырья  должна   быть указана в частных статьях. Для получения экстрактов  могут  быть  использованы  различные   способы.

       Для экстрагирования    лекарственного    растительного   сырья   применяют воду,  этиловый спирт различной  концентрации  и  другие   экстрагенты,  иногда  с  добавлением кислот,  щелочей,  глицерина,   хлороформа и др.

       Методы испытания. Определяют содержание действующих веществ по   методикам, указанным в частных статьях, и тяжелые металлы.

       Кроме того,  в жидких экстрактах определяют содержание  спирта   (ГФ XI) или плотность (ГФ XI) и   сухой остаток.

       В густых и сухих экстрактах определяют содержание влаги.

       Определение тяжелых металлов. К 1 мл жидкого экстракта или 1 г   густого  или  сухого  экстракта  прибавляют 1 мл концентрированной   серной  кислоты,  осторожно  сжигают  и  прокаливают.   Полученный   остаток  обрабатывают  при  нагревании  5  мл насыщенного раствора   аммония ацетата. Фильтруют через беззольный фильтр, промывают 5 мл   воды  и  доводят  объем  фильтрата  до  200 мл.  10 мл полученного

   раствора должны выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более   0,01% в препарате) (ГФ XI).

       Определение сухого остатка. 5 мл жидкого экстракта помещают во   взвешенный бюкс, выпаривают на водяной бане и сушат 3 ч при (102,5   +/-2,5) град. С, затем охлаждают в эксикаторе 30 мин и взвешивают.

       Определение влаги.  Около  0,5  г  препарата  (точная навеска)   сушат в сушильном шкафу при (102,5 +/-2,5) град.  С в течение 5 ч,   затем охлаждают в эксикаторе 30 мин и взвешивают.

       Хранение. В упаковке,  обеспечивающей стабильность препарата в   течение   указанного   срока   годности,  и,  если  необходимо,  в   прохладном,  защищенном от света месте. В процессе хранения жидких   экстрактов возможно выпадение осадков.

    ЭМУЛЬСИИ

       Эмульсии -  однородная  по  внешнему виду лекарственная форма,   состоящая  из   взаимно   нерастворимых   тонко   диспергированных   жидкостей,   предназначенная   для   внутреннего,   наружного  или   парентерального применения. Эмульсии, как правило, стабилизированы   эмульгаторами.

       В качестве   эмульгаторов   используют  анионные  ПАВ  (мыла),   неионогенные (твин-80),  некоторые гидрофильные природные вещества   (желатоза,     пектин),     полусинтетические     (метилцеллюлоза,   натрий - карбоксиметилцеллюлоза), синтетические (эмульгатор Т-2) и   другие ПАВ и полимеры, разрешенные к медицинскому применению.

       В случае необходимости в состав  эмульсии  вводят  консерванты   (нипагин,  нипазол,  сорбиновая  кислота  и  др.),  разрешенные  к   медицинскому применению.

       Эмульсии для парентерального применения должны соответствовать   требованиям статьи "Инъекции".

       Хранение. В  упаковке,  обеспечивающей  стабильность в течение   указанного  срока  годности,  в  прохладном  месте,  не   допуская   замораживания. Перед употреблением взбалтывать.