Презентации к теоретическим занятиям по МДК " Контроль качества лекарственных средств"
презентация к уроку

Слайд 1

Теоретическое занятие № 2 Тема: Получение и создание ЛВ . План: Источники получения ЛВ Основные направления поиска и создания ЛС Источники и причины недоброкачественности ЛС.

Слайд 2

Источники получения ЛВ. Для получения неорганических ЛС используется минеральное сырье ( природные источники). Для приготовления ЛС натрия хлорида ( Natrii chloridum ) NaCl используются природные растворы — воды озер и морей; калия хлорида ( Kalii chloridum ) KC 1 — минералы: сильвинит КО- NaCl , карналлит КС1 MgCl 2 - 6 H 2 0; кальция хлорида ( Calcii chloridum ) CaCl 2 — мел или мрамор СаС0 3 ; кислоты борной ( Acidumboricum ) H 3 B 0 3 — бура Na 2 B 4 0 7 .

Слайд 3

Синтетические органические ЛС получают из продуктов переработки каменного угля, нефти, дерева, горючих сланцев. Выделенные при этом индивидуальные органические соединения являются реагентами в органическом синтезе лекарственных веществ. Так осуществлен полный химический синтез антибиотика левомицетина и алкалоида кофеина.

Слайд 4

Источником получения органических лекарственных веществ является растительное лекарственное сырье. Из него получают алкалоиды, терпены, гликозиды, витамины, эфирные и жирные масла, белки, углеводы. Растительное сырье используют также для получения галеновых препаратов.

Слайд 5

Гормональные препараты готовят из сырья животного происхождения ( органы и ткани животных). Для получения антибиотиков используют различные микроорганизмы. Известны полусинтетические антибиотики, которые являются синтетическими производными антибиотиков, выделенных из микроорганизмов (например, пенициллины и цефалоспорины). Полусинтетический способ применяется для получения и других групп ЛС: алкалоидов, витаминов , гормонов, анаболических стероидных препаратов.

Слайд 6

В середине XIX в., в эпоху бурного развития органической химии, кроме лекарств из растительного, животного и минерального сырья начали применять синтетические ЛС. В начале XX в. появились первые антимикробные сыво­ротки, профилактические вакцины и антидоты. В XX в. было создано большое число новых синтетических ЛС — противоопухолевых, гипотензивных, сер­дечно-сосудистых, антибиотиков, сульфаниламидных препаратов, психотроп­ных, противодиабетических и др. Номенклатура ЛС растет с каждым годом.

Слайд 7

Однако полный химический синтез природных биологически активных соединений (алкалоиды, антибиотики , гликозиды сердечного действия) затрудняется либо нестойкостью полученных соединений, либо многостадийностью процесса и поэтому нерентабельностью . В связи с этим в последние два десятилетия появились новые методы получения лекарственных средств — полусинтез , биосинтез и генная инженерия.

Слайд 8

Путем полусинтеза получают многие сложные природные вещества на основе биологически активных полупродуктов естественного происхождения, например полусинтетические пенициллины: ампициллин, ок-сациллин , метициллин , а также полусинтетические цефалоспорины — цефалетин , цепорин .

Слайд 9

Биосинтез — это естественный синтез конечного продукта живыми организмами на основе природных полупродуктов. Например, широкое производство групп кортикостероидных гормонов долгое время не могло быть освоено из-за отсутствия сырьевой базы. Сырьем для получения кортикостероидов являлась кора надпочечников крупного рогатого скота ( малодоступная промышленность). Трудность синтетического получения кортизона заключалась в том, что в природе отсутствуют доступные стероидные соединения, содержащие в стероидном цикле кетогруппу в 11-м положении цикла (кортизон имеет в структуре молекулы стероидный цикл). Ввести кетогруппу в 11-е положение стероидного цикла оказалось возможным путем биохимического синтеза (биосинтеза) с помощью почвенных актиномицетов и различных бактерий .

Слайд 10

Генная инженерия — новое направление молекулярной генетики. Суть генной инженерии — целенаправленное изменение генетических программ клеток с целью видоизменения или создания принципиально новых форм микроорганизмов, способных продуцировать вещества, необходимые для жизнедеятельности человека и других организмов (инсулин, соматотропин , интерфероны и др.). Основной принцип технологии генной инженерии состоит в создании рекомбинантных ДНК. Исходную ДНК в требуемых участках «разрезают» ферментами- рестриктазами и выделяют отдельные гены. Затем эти гены «вшивают» с помощью ферментов-лигаз в другую ДНК, кодирующую новые свойства.

Слайд 11

Полученные микроорганизмы, содержащие рекомбинантную ДНК, обладают качественно иными, отличными от исходных, свойствами, позволяющими получать продукт в соответствии с требованиями специалистов. Таким образом, создаются микробные продуценты важнейших естественных физиологических регуляторов, таких как гормоны, ферменты, интерфероны , иммуномодуляторы и др.

Слайд 12

В настоящее время средствами генной инженерии уже получено более 50 биологически активных веществ . Например, сконструирован микробный продуцент инсулина, на основе использования которого планируется производственное получение гормона. Полученный с помощью генной инженерии микробный продуцент соматотропного гормона роста человека — соматотропина (применяется при лечении карликовости , ожогов, костных переломов) дает возмож­ность из 1 л культуральной жидкости продуцента получить столько же гормона, сколько его можно получить из 50 гипофизов человека. С помощью микробного продуцента, созданного средствами генной инженерии, получен интерферон — антибиотик животного происхождения, обладающий противовирусным действием .

Слайд 13

Применение этого весьма ценного антибиотика ра­нее ограничивалось из-за дефицита сырья и дорого­визны. Так, из 1 л донорской человеческой крови можно было получить только 1 лекарственную дозу (лекарственная доза — это наименьшая доза лекарст­венного вещества, способная вызвать фармакологиче­скую реакцию) интерферона. Используя методы ген­ной инженерии, из 1000 л культуральной жидкости микробного продуцента получают 50—100 тыс. таких доз.

Слайд 14

Культура тканей — это новый вид лекарственного растительного сырья, получаемого путем размножения (культивирования в искусственных условиях) живой ткани любого органа растения. В нашей стране ведутся интенсивные исследования по культуре тканей корня женьшеня, листа белладонны , корня валерианы, листа наперстянки, коры раувольфии и др. В будущем культура тканей лекарственных растений станет для промышленности более выгодным сырьем, чем культивирование на плантациях растений.

Слайд 15

Гидробионты — растительные и животные организмы морей и океанов. Изученность этих источников как сырья для получения лекарственных средств еще недостаточна , хотя известно, что гидробионты являются носителями многих разнообразных химических веществ, входящих в состав лекарственных средств. Изучением гидробионтов с целью получения из них физиологически активных веществ начали заниматься лишь с 50-х годов нашего столетия. В фармации они были мало известны и только в настоящее время стали привлекать внимание исследователей как новые источники сырья для получения физиологически активных веществ. Например, стало известно, что кораллы могут служить источником для получения простагландинов, водоросли—для получения сахаридов и т. д.

Слайд 16

2. Основные направления поиска и создания лекарственных веществ Создание лекарственного препарата — длительный процесс, включающий несколько основных этапов — от прогнозирования до реализации в аптеке. В создании новых ЛС участвуют представители многих профессий: химики, биологи, фармацевты (провизоры), фармакологи, токсикологи, врачи-клиницисты . Однако совместные усилия специалистов не всегда завершаются успешно . Из мировой фармацевтической практики следует, что из 10 тыс. вновь синтезированных органических соединений только одно может использоваться как лекарственное средство.

Слайд 18

Основой прогнозирования биологической активности лекарственного ве­щества является установление связи между фармакологическим действием (био­логической активностью) и структурой с учетом физико-химических свойств лекарственного вещества и биологических сред.

Слайд 19

Зависимость биологической активности лекарственного средства от физико-химических свойств лекарственного вещества и биологической среды

Слайд 20

Как видно из рисунка, химическое соединение для проявления биологиче­ской активности должно обладать целым рядом физико-химических парамет­ров, соответствующих аналогичным характеристикам биологических сред. Толь­ко в случае оптимального сочетания таких свойств химическое соединение может рассматриваться как «претендент» на участие в фармакологическом скри­нинге. Перечисленные физико-химические параметры лекарственного вещества являются функцией его структуры. Количественную оценку биологической активности органических соединений позволяет осуществить QSAR ( KKCA )-метод.

Слайд 21

Основные пути создания лекарственных средств. 1. Модификация структур известных лекарственных средств. Наглядным примером является получение синтетических анестетиков — новокаина ( прокаина ), дикаина ( тетракаина ), являющихся структурными аналогами природного алкалоида кокаина. Кокаин — дициклическое соединение, в состав которого входят пирролидиновое и пиперидиновое кольца. Все три вещества относятся к фармакологической группе местных анестетиков, обратимо блокирующих проведение нервного импульса.

Слайд 22

В формулах кокаина, новокаина и дикаина можно выделить аналогичные группы: ароматическое кольцо ( липофильная группа), соединенное через эфирную группу с ионизируемой группой — третичным амином (гидрофильная группа):

Слайд 24

Как видно из приведенных формул, кокаин, новокаин и дикаин демонст­рируют геометрическую однотипность структурных фрагментов:

Слайд 25

В настоящее время фармакологи считают эталоном местных анестетиков лидокаин, также синтетическое ЛС. В отличие от рассмотренных выше моле­кула лидокаина вместо эфирной содержит амидную группу: Другим примером создания ЛС путем модификации известных препаратов является получение новых ЛС группы пенициллинов, цефалоспоринов, сульфаниламидов .

Слайд 26

2.Копирование известных физиологически активных веществ. В качестве примера приведем разработку полного химического синтеза антибиотика левомицетина . Сначала левомицетин ( хлорамфеникол ) был выделен из культуральной жидкости Streptomycesvenezuelae . В настоящее время в промышленности его получают 10-стадийным синтезом из стирола. Как следует из приведенных примеров, оба рассмотренных подхода близки по своей сути. Однако следует подчеркнуть, что в отличие от местных анестетиков при копировании природного левомицетина небольшие изменения в его структуре ведут к уменьшению или полной потере активности этого антибиотика

Слайд 27

3.Поиск антиметаболитов (антагонистов естественных метаболитов). Испытания invitro антибактериальных свойств красного красителя пронтозила продемонстрировали его неэффективность. Однако invivo пронтозил проявлял высокую активность против гемолитического стрептококка. Оказалось, что пронтозил в организме превращался в активное ЛВ — сульфаниламид. За всю историю развития сульфаниламидных препаратов на фармацевтическом рынке появилось около 150 различных его модификаций.

Слайд 28

Сульфаниламиды являются структурными геометрическими аналогами п-аминобензойной кислоты и нарушают синтез фолиевой кислоты: фермент, ответственный за синтез последней, использует не саму аминобензойную кислоту , а ее имитатор — сульфаниламид. Фолиевая кислота необходима для синтеза пуриновых оснований и последующего синтеза нуклеиновых кислот. Появление в среде производных сульфаниловой кислоты приводит к прекращению роста бактериальных клеток.

Слайд 29

Из представленных ниже формул наглядно видно, что сульфаниламиды яв­ляются антиметаболитами п- аминобензойной кислоты.

Слайд 30

4.Исследование метаболизма лекарств . Некоторые ЛС обладают способностью метаболизироваться в организме человека с образованием более активных веществ. Широко применяемый для лечения гипертонической болезни препарат группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента престариум ( периндоприл ) является предшественником лекарства. В организме он метаболизируется в более активный метаболит — периндоприлат . Некоторые ЛС, например, антидепрессант имипрамин превращается в организме в более активный антидепрессант дезипрамин , также применяющийся как ЛС. Наркотический анальгетик кодеин и полусинтетический наркотик героин метаболизируются в морфин, природный алкалоид опия.

Слайд 31

5.Использование в терапии новых свойств уже известных лекарственных препаратов . Было обнаружено, что р-адреноблокаторы , адреномиметические вещества , обладают гипотензивным свойством. Широко применяемый аспирин (ацетилсалициловая кислота) может оказывать не только противовоспалительное , анальгезирующее, жаропонижающее, но и антиагрегационное действие и назначается при ишемической болезни сердца и наличии ряда факторов ИБС .

Слайд 32

6.Создание комбинированных препаратов. Одновременное действие компонентов бисептола ( бактрима ) — триметоприма и сульфаметоксазола характеризуется синергизмом, т. е. усилением действия при их комбинировании. Это позволяет использовать лекарственные вещества в более низких дозах и тем самым снизить их токсичность. Сочетание указанных ЛВ обеспечивает высокую бактерицидную активность в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе бактерий, устойчивых к сульфаниламидным препаратам.

Слайд 33

7.Копирование известных лекарственных препаратов. Поиск оригинальных лекарственных субстанций не всегда выгоден, так как требует больших экономических затрат и делает их недоступными для потребителя. Поэтому многие фармацевтические фирмы для создания ЛС используют субстанции, у которых закончился период патентной защиты. Эти препараты называют дженериками ( generics ).

Слайд 34

Источники и причины недоброкачественности ЛВ Объектами фармацевтического анализа являются не только лекарственные средства, но и лекарственное сырье, используемое для изготовления различных ле­карственных средств, от степени чистоты которого за­висит их качество. Определение качества лекарственного препарата включает оценку внешнего вида, растворимости, уста­новление его подлинности, определение степени чисто­ты и количественного содержания чистого вещества в препарате.

Слайд 35

Комплекс всех этих показателей составляет суть фармацевтического анализа, результаты которого для каждого отдельного препарата должны строго соот­ветствовать требованиям Государственной фармако­пеи. Несоответствие лекарственного препарата требо­ваниям ГФ хотя бы по одному из этих показателей исключает применение его в медицине. Как правило, почти все лекарственные средства содержат те или иные примеси посторонних веществ. Загрязнение лекарственных средств различными при­месями может не только снижать их терапевтический эффект, но и вызывать нежелательное побочное дей­ствие (побочное действие—это нежелательное дейст­вие лекарственного средства, назначенного в терапев­тической дозе). Особенно опасны ядовитые примеси, которые могут вызвать отравление организма.

Слайд 36

Причины попадания примесей в лекарственные вещества могут быть различными и носят вполне законо­мерный характер. Это и плохая очистка исходного сырья, и побочные продукты синтеза, и механические загрязнения (остатки фильтрующих материалов — ткань, фильтровальная бумага, асбест и т. д., остатки растворителей — спирт, вода и др.). Источником загрязнения лекарственных веществ могут быть примеси материалов, из которых сделана аппаратура, при­меняемая для изготовления препарата. Металлическая аппаратура может служить источником таких опасных примесей в лекарственном веществе, как свинец (из посуды), железо, медь, иногда цинк и самая опасная примесь — мышьяк.

Слайд 37

Примеси могут попадать в результате нарушения необходимых условий хранения лекарственных средств. Так, некоторые лекарственные средства требуют таких условий хранения, при которых исключалось бы наличие влажности, так как последняя может привести к гидролитическому распаду лекарственного средства или появлению микроорганизмов. Например, препара­ты, представляющие по структуре сложные эфиры (ацетилсалициловая кислота, атропина сульфат и др.), в условиях влаги могут гидролизоваться , при этом не только снижается лечебный эффект препарата, но иногда продукты гидролиза могут быть токсичными . Но есть и такие препараты, где содержание влаги необходимо, например сульфат магния MgS 0 4 (сла­бительное средство).

Слайд 38

Многие из перечисленных источников загрязнения лекарственных веществ могут обусловить наличие в них нелетучих примесей с большим содержанием неорганических веществ (зольный остаток). Так как зола в большинстве случаев не содержит таких вред­ных примесей, как тяжелые металлы, мышьяк, которые рекомендуется проверять при анализе лекарственного вещества, Государственной фармакопеей допускается для каждого лекарственного вещества определенный предел зольности.

Слайд 39

При установлении требований ГФ к чистоте лекарственных веществ принимается во внимание и физиологическое действие примесей, а также дозы и способы применения лекарственного вещества. Иногда одна и та же примесь допускается в известном количестве в одном препарате и совер­шенно не допускается в другом. Например, если в натрия хлориде, используемом для изготовления изотонического раствора» будут примеси солей калия, то такой препарат не может применяться в медицине, так как ионы калия в физиологическом отношении являются антагонистами ионов натрия. Поэтому при­месь солей калия в натрия хлориде совершенно не допускается.

Слайд 40

С другой стороны, эта же примесь в другом пре­парате, например в кальция хлориде, не является опасной, и поэтому Государственная фармакопея до­пускает ее в определенном количестве. ГФ регламен­тирует примесь солей магния в солях кальция и на­оборот, так как эти два элемента также являются антагонистами.

Слайд 41

Не менее важную роль имеет дозировка препарата при установлении требований к его чистоте. Напри­мер, разовый прием ПАС- Na 12 г в день, бария суль­фата для рентгеноскопии — 50 г, других рентгено -контрастных средств, содержащих иод , — от 18—20 г на прием. Естественно, что требования чистоты в от­ношении этих препаратов должны быть очень строги­ми. Например, если в бария сульфате для рентгено­скопии окажется примесь растворимой соли бария — бария хлорида, может произойти отравление, поэтому эта примесь недопустима в препарате.

Слайд 42

Таким образом, при испытании на чистоту, в за­висимости от характера испытуемого вещества и сте­пени вредности для него той или другой примеси, Госу­дарственная фармакопея либо требует полного отсут­ствия примесей, либо допускает определенный для данного препарата максимально допустимый предел примесей, который не влияет на качество препарата и его лечебный эффект.

Слайд 43

Таким образом, при испытании на чистоту, в за­висимости от характера испытуемого вещества и сте­пени вредности для него той или другой примеси, Госу­дарственная фармакопея либо требует полного отсут­ствия примесей, либо допускает определенный для данного препарата максимально допустимый предел примесей, который не влияет на качество препарата и его лечебный эффект.

Слайд 44

Для определения допустимого предела примесей в препарате в ГФ введены так называемые эталонные растворы. Результат реакции на ту или другую примесь в испытуемом препарате сравнивается с результатом реакции, проведенной с теми же реактивами и в том же объеме с эталонным, стандартным, раствором, со­держащим допустимое количество примеси. Сопостав­ление исследуемых растворов со стандартным дает возможность судить об отсутствии или наличии при­меси в большем или меньшем количестве по сравне­нию с эталоном, приготовленным согласно требова­ниям ГФ.

Слайд 45

При проведении анализа лекарственных препара­тов необходимо точно придерживаться количественных соотношений реактивов, которые рекомендует фарма­копея, иначе искомая примесь может быть не обна­ружена. В фармакопейном анализе часто при описании реакции указывается время, в течение которого необ­ходимо вести наблюдение за происходящей реакцией. Только при условии соблюдения всех требований фар­макопеи к анализу препаратов можно быть уверенным в его доброкачественности.