Новые виды лекарственных форм, применяемые в медицине Лекарственные формы длительного действия - пролонги
материал на тему

Доклад преподавателя Рощак О.Г. на засидании ЦМК «Клинических дисциплин»

Новые виды лекарственных форм, применяемые в медицине

Лекарственные формы длительного действия - пролонги

При некоторых, особенно хронических и сердечно-сосудистых заболеваниях, наиболее эффективно применение препаратов длительного действия - пролонгов.

Свойства пролонгов 

• Имеется возможность контролировать и удерживать на постоянном уровне содержание действующих веществ в крови, при этом достигается стойкий фармацевтический эффект.
• Уменьшается число побочных реакций, связанных со значительными колебаниями концентрации действующего вещества в крови.
• Сокращается частота приёма препаратов: для обычных лекарств она составляет от 3 до 6 раз в сутки, а для пролонгированных - 1-2 раза в сутки. Некоторые пролонги можно принимать даже раз в полгода или год. Это упрощает выполнение больными режима лечения.
• Постепенное и контролируемое высвобождение действующего вещества из пролонгов помогает избежать раздражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, уменьшает негативное влияние на организм действующего вещества за счёт направленной доставки к очагу патологии.

Виды пролонгов 

В настоящее время лекарства-пролонги всё шире применяются в медицине. Запатентован целый ряд препаратов-пролонгов разной направленности: противокашлевые, антиаллергические, противовоспалительные, сосудорасширяющие, гипотензивные, гормональные, противозачаточные, психотропные, ферментные, противораковые, витаминные, препараты инсулина. Они выпускаются в разнообразных формах: таблетки, капсулы, гранулы, драже, подкожные имплантанты.

Строение и особенности действия пролонгов 

В многослойных таблетках, капсулах, микрокапсулах, гранулах слои действующего вещества чередуются со слоями вспомогательных веществ, что препятствует их разрушению в желудке и кишечнике под воздействием кислоты, ферментов, температуры.

Например, ферментный препарат Мексаза представляет собой драже трёхфазного действия.

• Наружный слой состоит из фермента бромелина (получен из ананаса). Он растворяется в желудке и способствует перевариванию пищи.
• Средний слой, находящийся под кишечнорастворимой оболочкой, содержит панкреатин (фермент поджелудочной железы, теряющий свои функции в кислой среде желудка) и гидрохолевую кислоту. Этот слой воздействует на тонкий отдел кишечника.
• Внутренний слой, содержащий мексаформ и обладающий бактерицидным действием, высвобождается в толстом отделе кишечника.

Таким образом, одно драже оказывает лечебное действие последовательно на желудок, на тонкий и толстый отделы кишечника.

Таблетки Ozym фирмы "Rohm Pharma" состоят из микрокапсул с панкреатином, спрессованных вместе с папаином и кислотоустойчивой амилазой (получена из бактерий Aspergillum). Это средство применяется при гастритах с пониженной секрецией.

• Наружный слой состоит из кислотоустойчивой амилазы и папаина (фермента, расщепляющего пищу в желудке).
• Внутренний слой состоит из панкреатина (фермента, расщепляющего пищу в тонком отделе кишечника).

Выпускаются также обезболивающие (Парацетамол, Колдакт), противорвотные (Метоклопромид) и антиаритмические препараты, пролонгированное действие которых резко сокращает вероятность проявления побочных эффектов и поддерживает лечебную дозу на терапевтическом уровне. В качестве примера можно привести применяемые при лечении стенокардии и при постинфарктном состоянии таблетки Кардикет, Изокет, Изолонг, Изо-Мак, Сустак.

Введение в практику "просверленных" таблеток с полупроницаемой мембраной способствует поддержанию постоянной концентрации лекарства в крови. Фирмой "Gedeon Richter" разработана система "Oras", действующая по принципу "осмотического насоса". Примером могут служить препараты Эуфиллонг, Индометацин 85 мг, Метокард, в которых действующие вещества высвобождаются за счёт разности концентраций веществ снаружи и внутри таблетки.

По принципу "гидродинамического баланса" созданы таблетки, понижающие кислотность желудочного сока. Эти препараты сбалансированы так, что обладают "плавучестью" в желудочном соке и сохраняют это свойство до полного высвобождения из них действующего вещества. Таковы, к примеру, препараты Рутацид и Алмагель.

Матричные пролонги 

В настоящее время широко применяются матричные (скелетные) пролонги. В таких препаратах в каркас из полимеров встроены молекулы действующего вещества

• Сустак (форте и мите), где одна часть препарата всасывается сразу же, и действие наблюдается уже через 10 мин после его приёма. Дальнейшая абсорбция проходит медленно, и действие длится 10 ч.
• Цифран ОД (антибиотик нового поколения) - покрытые оболочкой таблетки 500 и 1000 мг, состоящие из слоев быстрого и замедленного высвобождения действующего вещества.

Новейшие разработки пролонгов 

Одна из последних разработок - имплантанты с регулируемым высвобождением действующего вещества, получившие распространение в офтальмологии. Например, система "Ocusert" фирмы "Alza" (США), содержащая пилокарпин. Пилокарпин выпускается в виде глазных плёнок; его назначают, когда требуется 3-4-разовое закапывание раствора пилокарпина в сутки. Плёнку закладывают при помощи глазного пинцета за нижнее веко 1-2 раза в сутки. При этом, смачиваясь в слёзной жидкости, плёнка набухает и удерживается в нижнем конъюнктивальном своде. Широко используется созданная этой же фирмой контрацептивная внутриматочная система "Progestasert", содержащая прогестерон и обеспечивающая надёжную (97%) контрацепцию в течение года.

Твёрдые шарообразные капсулы для подкожной имплантации применяются в химиотерапии при онкологических заболеваниях, а также в стоматологической практике. С середины 1990-х годов налажено производство ионитов, содержащих ионообменные соли и смолы. Их пролонгированный эффект длится до 6 месяцев, а кроме того, они устойчивы к изменениям температуры окружающей среды. Это позволяет широко использовать иониты в виде препаратов для наружного применения (мазей, линиментов) и противозачаточных средств.

Известен гипотензивный препарат Клонидин с ионитами, оказывающий действие в течение суток, причём высвобождение действующего вещества происходит равномерно в поддерживающей терапевтической концентрации. Если Клонидин (как и его синоним Клофелин) применяется в таблетках без ионитов, то высвобождение действующего вещества происходит через 30-40 мин, и терапевтическое действие длится 2-3 ч, но не сутки, как с ионитами.

Препарат Спастипакс, содержащий ионообменные соли гиосциамина, атропина и гиосцина, применяют для лечения болезни Паркинсона. Отмечается, что иониты обладают низкой токсичностью, дают меньше побочных эффектов.

Накожные системы пролонгированного действия 

Существуют накожные системы пролонгированного действия (многослойные пластыри), через которые осуществляется транспорт лекарственного вещества в кровь.

• Примером может служить гормональный препарат Менорест (экстрадиол). Терапевтическая концентрация его в крови создаётся через 2 ч после наложения пластыря и поддерживается в течение 3-4 дней. Применяется препарат для ослабления проявлений климакса, препятствует вымыванию кальция из костей, снижает вероятность переломов.
• Нитроглицерин ТДС, содержащий нитроглицерин 75 мг, применяется при стенокардии (в виде пластыря, наложенного на предплечье или за ушную раковину). Терапевтическая концентрация лекарственного вещества в крови достигается через час и поддерживается в течение суток.
• Пластырь, содержащий Клонидин: начальная доза составляет 0,1 мг. Лечебное действие длится в течение 7 суток.
• Диски: Нитрадиск; Нитродур; Нитрокор

Преимуществом накожных систем является то, что всё действующее вещество находится вне организма, поэтому отсутствует отрицательное действие на желудочно-кишечный тракт и печень.

Микросферы (пеллеты) — новый вид твердой лекарственной формы.

         В последнее время в фармацевтической промышленности производители лекарственных препаратов занимаются получением микросфер, или пеллет (от англ. pellet — шарик, гранула, окатыш), как конечным или промежуточным видом лекарственной формы для производства готовых лекарственных форм. Микросферы находят все более частое применение в производстве готовых лекарственных препаратов, так как обладают рядом значимых и неоспоримых преимуществ. Пеллеты можно таблетировать с добавлением подходящих вспомогательных веществ, они могут являться содержимым капсул, а также входить в состав суспензий.
Микросферы (пеллеты) являются агломератами мелкодисперсных порошков или гранул, которые, в свою очередь, могут состоять из лекарственных и вспомогательных веществ. Микросферы — это мелкие, сферической или полусферической формы твердые частицы диаметром от 0,5 до 1,5 мм, имеющие хорошую сыпучесть, предназначенные для орального приема. Микросферы могут быть изготовлены различными методами, но наиболее широко используются методы компактирования и нанесения лекарственного вещества на инертные микросферы.

Независимо от способа производства, микросферы должны удовлетворять (следующим требованиям:

• иметь близкую к сферической форму и гладкую поверхность. Эти условия являются необходимыми для дальнейшего нанесения покрытия оптимальным образом;
• размеры частиц не должны сильно варьироваться. Оптимальный размер частиц микросферы для использования в фармацевтических нуждах составляет от 600 до 1000 мкм;
• микросферы должны содержать максимально возможное количество активного вещества.

Пеллеты обладают высокой плотностью и стойкостью к истиранию, хорошо поддаются автоматическому дозированию, их гранулометрический состав лежит в широком диапазоне размеров. С технологической точки зрения, микросферы позволяют сделать процесс создания и производства твердых лекарственных форм более гибким. Они способны свободно течь и компактироваться без каких-либо затруднений, что определяет однородность и воспроизводимость средней массы таблеток и капсул. В связи с тем что микросферы имеют сферическую форму и минимальную удельную поверхность, они идеально подходят для нанесения покрытий. В то же время одна лекарственная форма может содержать в себе микросферы с различными лекарственными веществами. Эта способность позволяет объединять в одном лекарственном препарате два или более активных вещества, химически совместимых или несовместимых, всасывающихся в одном и том же или в различных отделах желудочно-кишечного тракта. В одной и той же лекарственной форме могут содержаться микросферы, имеющие различную скорость высвобождения лекарственного вещества, что позволяет программировать и контролировать высвобождение активного вещества и оказывать терапевтическое действие с большей степенью эффективности. Пеллетизированные препараты могут улучшать безопасность и эффективность активного вещества. Эти многоэлементные лекарственные препараты, обычно представленные в форме суспензий, капсул или дезинтегрирующих таблеток, имеют ряд преимуществ перед одноэлементными дозированными формами. Пеллетизированные формы способны свободно распределяться в желудочно-кишечном тракте в виде отдельных частиц, что максимизирует абсорбцию и снижает пик изменения концентрации лекарственного вещества в плазме крови. Следовательно, существует возможность минимизировать потенциальные побочные эффекты, не снижая при этом биодоступность лекарственного вещества. В то же время можно избежать высоких локальных концентраций, как в случае одноэлементных лекарственных форм, и, следовательно, раздражений в локальных областях желудочно-кишечного тракта.
Основной причиной широкого использования многоэлементных продуктов является стремительное увеличение популярности оральных лекарственных форм с контролируемым высвобождением лекарственного вещества. Твердые лекарственные формы с контролируемым высвобождением ЛВ чаще всего применяются как для доставки лекарственного вещества в определенную область желудочно-кишечного тракта, так и для поддержания действия активного вещества в течение продолжительного периода времени. В случае микросфер вышеперечисленные цели могут быть достигнуты использованием покрывающих материалов (в основном различных полимеров), обеспечивающих описанные свойства, или созданием микросфер, имеющих матричную структуру.