Аспирин

ГОУ Гимназия № 295 Фрунзенского района Санкт-Петербурга

Реферат на тему: «Ацетилсалициловая кислота»

Выполнила:

Ученица 10 «А» класса

Венцловайте Наталья

Учитель:

Смирнова В. А.

С-Пб, 2016г.

Оглавление:

1. Введение: цели, задачи – с.3;
2. Основная часть:

1.      Получение:

1.     История – с.4;
2. Современный способ – с.11;

2.      Свойства:

1. Физические – с.13;
2. Химические – с.13;

3.      Применение – с.16.

3. Заключение: выводы – с.19;
4. Список литературы – с.20.

Цели и задачи работы

С самого детства я знала, что при высокой температуре, нужно принимать таблетки аспирина. Я часто задумывалась, почему так происходит. Но была маленькой и не изучала еще ни биологию, ни химию, поэтому не могла себе ничего объяснить.Теперь, когда стала изучать органическую химию, натолкнулась на ацетилсалициловую кислоту в учебнике. У неё была сложная формула, реакции с этим веществом показались мне непростыми, поэтому захотелось узнать о таком соединении побольше. Школьная программа не предусматривает подробное изучение аспирина, просмотрев книги по химии, я обнаружила, что лишь в немногих содержится подробная информация о веществе. Мне стало интересно, и я решила написать работу об этой загадочной ацетилсалициловой кислоте. Я захотела узнать историю вещества, его физические свойства, применение, изучить химические свойства вещества, способы его получения, а также выяснить какое действие оно оказывает на организм, насколько полезно и опасно данное соединение для человека – его побочные эффекты, почему оно являлось и является одним из самых популярных препаратов. Найти ответы на все эти вопросы я и попыталась в своем реферате.

История ацетилсалициловой кислоты

От отвара коры ивы до салициловой кислоты

История ацетилсалициловой кислоты – одна из самых продолжительных и красивых в фармакологии. Еще 2500-3500 лет назад, в древнем Египте и Риме, были известны целебные свойства ивовой коры, естественного источника салицилатов, как жаропонижающего и болеутоляющего средства. На папирусах датируемых II тысячелетием до н.э., найденных немецким египтологом Георгом Эберсом среди других 877 медицинских рецептов, описаны рекомендации по использованию листьев мирта (также содержащих салициловую кислоту) при ревматической боли и радикулите. Около тысячи лет спустя отец медицины Гиппократ в своих наставлениях рекомендовал использовать ивовую кору в виде отвара при лихорадке и родовых муках. В 1757 году священник Э. Стоун из графства Оксфордшир (Великобритания), заинтересовавшись чрезвычайной горечью коры ивы, сходной по вкусу с изготовляемой из коры хинного дерева хиной – редким и дорогим средством для лечения малярийной лихорадке, начал клинические наблюдения за применением ивовой коры. Эти наблюдения нашли свое завершение в его письме от 25 апреля 1763 года президенту Лондонского королевского общества, в котором, в частности, сообщалось: « В Англии произрастает дерево, кора которого, как я убедился на опыте, является сильно вяжущим средством и очень эффективна для лечения лихорадки и других заболеваний, сопровождающихся периодическими приступами жара». 2 июня того же года, выступая перед Королевским обществом, Стоун на основе своих исследований обосновал использование настоя из ивовой коры при заболеваниях, сопровождающихся лихорадочным состоянием.

В 1828 году профессор химии Мюнхенского университета Йоган Бюхнер выделил из коры ивы активную субстанцию – горький на вкус гликозид, названный им салицин ( от лат. Salix – ива). Вещество оказывало жаропонижающее действие и при гидролизе давало глюкозу и салициловый спирт.

В 1829 году французский аптекарь Анри Леруа произвел гидролиз салицилового спирта. В 1838 году итальянский химик Рафаэль Пириа разделил салицин на две части, выявив, что лечебными свойствами обладает его кислая составляющая. Расщепив салицин, он показал, что это соединение является гликозидом, и, окислив ароматический фрагмент, получил вещество, которое он назвал салициловой кислотой:

 По сути, это была первая субстанция для дальнейшей разработки ацетилсалициловой кислоты.

Ацетилсалициловая кислота (аспирин, ацесал, ацетофен, ацилпирин)

Однажды в 1851 году в небольшую лабораторию химика Шарля Жерара в Париже зашел его друг, практикующий врач Морис Дюпан. Во время беседы врач пожаловался химику, что вынужден выписывать пациентам с легкими головными болями ивовую кору (её нужно было жевать или заваривать как чай). И хотя это лекарство было известно человеку еще со времен Гиппократа, в век промышленной революции оно выглядело несолидно. Действие выделенного Бюхнером из коры ивы салицина было очень слабым, поэтому распространения не получило. Жерар предложил своему приятелю использовать производное салицина, салициловую кислоту, однако тот объяснил, что это как раз тот случай, когда лечение хуже самой болезни – это вещество, хотя и утоляет боль, вызывает сильное раздражение слизистой рта, горла и желудка, а у его солей, сацилатов, ужасный вкус.

Жерар стал размышлять над тем, можно ли нейтрализовать неприятные побочные эффекты салициловой кислоты, чтобы создать сильное современное болеутоляющее. За два последующих года он перерыл все доступные статьи и книги и перепробовал более 200 различных веществ, но не добился сколько-нибудь заметного успеха. Наконец, в 1853 году Жерар попробовал смешать ацетилхлорид исалицилат натрия и в результате бурной реакции получил твердое вещество, неправильно названное им «салицилово-ацетиловым ангидридом» ( в теории в то время были пробелы). Однако, когда химик попытался добавить к нему раствор карбоната натрия, вещество разложилось на салицилат иацетат натрия – и Жерар упустил свою мечту. Он продолжал поиски идеального болеутоляющего до 1864 года и в конце концов бросил это занятие, посчитав, что создать подобное лекарство невозможно. Надо сказать, что по стопам Жерара шли и другие химики – например, вон Гилм, получивший в 1859 году ацетилсалициловую кислоту из салициловой и ацетилхлорида, а также Шредер, Принцхорн и Краут, повторившие в 1869 году оба способа синтеза.

Достоверно неизвестно, знал ли об этих экспериментах немецкий химик Феликс Хоффман, поступивший в 1869 году на работу в фармацевтическую компанию Bayer после защиты диссертации в Мюнхенском университете.

 Огромная популярность салицилата натрия побудила Хоффмана в 1857 году продолжить исследования Ш. Ф. Жерара. В сотрудничестве со своим руководителем Генрихом Дрессеров на основании работ французского химика он разработал новый метод получения ацетилированной формы салициловой кислоты – ацетилсалициловую кислоту, которая обладала все теми же терапевтическими свойствами, но гораздо лучше переносилась больными. Это открытие можно вполне назвать фундаментом создания препарата Аспирин.

История гласит, что отец Ф. Хоффмана, вюртембергский фабрикант, страдал от ревматической боли и не мог передвигаться. Для уменьшения выраженности болевого синдрома врачи прописали ему салицилат натрия, однако после каждого приема этого средства у Хоффмана-старшего начиналась рвота. В связи с этим Хоффман-младший по собственной инициативе начал работать над тем, чтобы улучшить природное вещество – салициловую кислоту.

Как следует из лабораторного дневника, 10 августа 1897 года Ф. Хоффман стал первым химиком на земном шаре, котрому удалось путем ацетилирования получить салициловую кислоту в абсолютно химически чистой и стабильной форме. Как было установлено Ф. Хоффманом, ацетилсалициловая кислота могла длительно сохраняться, не теряя своей терапевтической активности.

         Для оценки безопасности полученного препарата были проведены первые в мировой истории доклинические экспериментальные исследования на животных. Таким образом, изучение фармакологических свойств ацетилсалициловой кислоты стало началом клинических исследований лекарственных средств, которые с конца XX века стали краеугольным камнем доказательной медицины.

Исследования завершились успешно – была доказана хорошая противовоспалительная активность препарата и он был рекомендован для терапевтического применения. 6 марта 1899 года, когда новое лекарственное средство было запатентовано в Кайзеровском патентном ведомстве, стало днем рождения препарата Аспирин. В основе торгового наименования лежит латинское название растения – разновидности ивы таволги (Spiraea), из которой получали салицилаты для производства препарата. 27 февраля 1900 года Ф. Хоффман получил патент на свое изобретение ацетилсалициловой кислоты в США.

Примечательно, что сам Феликс Хоффман никогда даже словом не обмолвился о том, как совершил это потрясающее открытие.А в 1949 году, в одном из медицинских журналов появилась статья некоего доктора Артура Эйхенгрина, напрочь перечеркивающая официальную байеровскую трактовку изобретения аспирина. Некогда крупный немецкий промышленник и знаменитый изобретатель, недавний узник нацистского концлагеря Терезиенштадт, весьма доказательно опровергал ту самую историю с Феликсом Гофманом. В своей публикации обнищавший к тому времени бывший миллионер подробнейшим образом описывал, как отбирал для будущего аспирина ингредиенты, передавал их для составления композиции препарата одному из своих помощников, сотруднику лаборатории фирмы «Байер», где он тогда работал.

Через долгие десятилетия после той памятной публикации 1949 года проблемой истории открытия аспирина заинтересовался шотландский исследователь-историк фармакологии из университета в Глазго доктор Уолтер Снайдер. Поначалу, как он сам говорил, авторство Феликса Гофмана не вызывало у него никаких сомнений. Но вскоре Снайдера насторожило то, что широко пропагандируемая романтико-сентиментальная легенда появилась не при рождении лекарства в 1899 году, что было бы естественным и закономерным, а в 1934 году. Именно тогда, когда нацистский режим прочно утвердился в Германии и начал активно проводить свою расовую политику. Мало того, когда д-р Снайдер поднял все доступные документы, то с удивлением узнал еще одно имя «открывателя аспирина» — доктора Дрора.

Вначале сенсация об авторстве Артура Эйхенгрина прозвучала на международной научной медицинской конференции. Затем в декабре 2000 года д-р Снайдер опубликовал об этом статью в «Бритиш медикал джорнал».

То, что доктор Эйхенгрин был выдающимся ученым и изобретателем, оспаривать было просто невозможно. Его имя прочно вошло в историю мировой науки. В 1901 году именно он изобрел невоспламеняющуюся кинопленку. Затем проявитель и дезинсекталь. Вслед за этим антифриз, искусственный шелк и множество невозгорающихся материалов. Немало на его счету, помимо аспирина, и других не менее значимых лекарств. К примеру, протагрол — эффективное средство против венерических заболеваний. Всего же на его счету 47 изобретений, созданных как во время работы на фирме «Байер», так и после ухода оттуда на собственном предприятии.

Артур Эйхенгрин родился  в 1867 году в состоятельной еврейской семье в германском городе Аахене. В 23 года стал доктором химии. В 1897 году в связи с тем, что в фирме Bayer открыли отдел разработки лекарственных препаратов, доктора пригласили на работу. В апреле того же года он предложил работавшему в этой лаборатории, но на менее значимой должности, доктору Феликсу Гофману синтезировать некоторые вещества. Но при этом о конечной цели этих опытов его не информировал. Гофман работал строго согласно указаниям Эйхенгрина, фиксируя технические описания синтеза ацетилсалициловой кислоты. Но не более.
Через некоторое время Эйхенгрин пришел к выводу, что полученный им препарат может быть эффективным при лечении ревматизма. Остановка была только за

клиническими испытаниями. Для этого требовалось разрешение заведующего лабораторией профессора Дрора. Но тот утверждал,что новый препарат способен навредить сердечной деятельности. Вплоть до летального исхода. И поэтому был категорически против клинических испытаний. Доктор же Эйхенгрин был твердо убежден в достоинствах своего открытия. И отважился на опаснейший шаг. Вопреки условиям договора с фирмой, категорически запрещающим проводить опыты в частном порядке без разрешения руководства, все же решился на эксперимент. Начал с себя, дабы проверить воздействие лекарства на своем сердце. Постепенно увеличивая дозу с 0,5 до 5 граммов в день, принимал аспирин утром и вечером в течение двух недель. И не обнаружил даже малейших отрицательных последствий. Пульс был в норме. Не учащался и не замедлялся. Наполнение было превосходным.

В письме своему помощнику Феликсу Гофману подробнейше изложил результаты проведенного им эксперимента. И приложил 100 граммов изготовленного им аспирина с просьбой раздать препарат врачам для проверки. Но так как профессор Дрор был категорически против клинических испытаний, было решено передать новинку друзьям-врачам и держать все это в строжайшем секрете. Через некоторое время Гофман сообщил, что ни один врач не только не уведомил его о негативных последствиях, но все они попросили прислать дополнительные дозы лекарства. Эффективность его оказалась просто поразительной. Более того, во время того тайного эксперимента лекарство проявило себя с совершенно неожиданной стороны. К одному стоматологу пришел пациент, жаловавшийся на сильную зубную боль и высокую температуру. Для начала врач решил сбить жар. Под рукой у него не оказалось антифрина — жаропонижающего, которым тогда сбивали температуру. И он дал больному солидную дозу аспирина. А когда в очередной раз протянул тому градусник, услыхал поразившие его слова: «Доктор, зубная боль тоже прошла!» Так обнаружилось еще одно свойство эйхенгриновского препарата — болеутоляющее.

В 1908 году он ушел с фирмы «Байер», а в 1933 году к власти пришел Гитлер. В 1941 году Эйхенгрину стало известно, что аспирин представлен на выставке, посвященной достижениям Германии в химии, с именами других авторов открытия - нацисты просто присвоили его изобретение только потому, что он еврей. В 1944 году вначале его приговорили к четырем месяцам тюремного заключения, а затем отправили в концлагерь Терезиенштадт.
Артур Эйхенгрин выжил. После освобождения вернулся в Берлин. И незадолго до смерти написал и опубликовал статью, в которой поведал миру правду об истинной истории создания аспирина.

В течение столетия химики кампании Bayer, а также другие исследователи предприняли многочисленные попытки изучить влияние изменений в строении производных салициловой кислоты на их активность и таким образом найти соединения, имеющие превосходство над аспирином. Исследовали влияние длины цепи ацильной группы аспирина, а также влияние различных заместителей в цикле. Было синтезировано такое необычное производное, как диаспирин – соединение, в котором два фрагмента ацетилсалициловой кислоты ковалентно объединены в одну молекулу. Соединения этого типа в литературе называют «twin-drugs» (от английских слов «twin» - близнец и «drug» - лекарство). Изучали различные слои аспирина – кальциевую, натриевую, литиевую, а также лизинацетилсалицилат, которые лучше растворимы в воде, чем сама ацетилсалициловая кислота.

 Часть из перечисленных выше соединений была введена в медицинскую практику, но примечательно, что, хотя некоторые препараты имели перед аспирином преимущества (особенно при лечении ревматизма), ни один из них никогда не пользовался столь широкой популярностью.

Современный способ получения ацетилсалициловой кислоты

Ацетилсалициловую кислоту и в наше время получают способом Эйхенгрина:  взаимодействием салициловой кислоты с уксусным ангидридом в присутствии небольшого количества серной кислоты (в качестве катализатора):

Салициловую кислоту для реакции можно синтезировать взаимодействием фенолята натрия, полученного из фенола, с углекислым газом:

Уксусный ангидрид образуется при нагревании уксусной кислоты с водоотнимающими средствами.

2CH3COOH + P2O5 (CH3CO)2O + 2HPO3.

Физические свойства ацетилсалициловой кислоты

Ацетилсалициловая кислота кристаллизуется с образованием бесцветных моноклинных многогранников или игл, немного кислых на вкус. Они стабильны в сухом воздухе, однако во влажной среде постепенно гидролизуются до салициловой кислоты и уксусной кислоты. Чистое вещество представляеет собой белый кристаллический порошок, почти не обладающий запахом. Ацетил салициловая кислота плохо растворима в воде, растворима в эфире и хлороформе и легко растворима в 96% этаноле. Одна часть ацетилсалициловой кислоты растворяется в 300 частях воды, 20 частях эфира, 17 частях хлороформа, 7 частях 96% этанола.

Температура  плавления примерно равно 138°. Температура кипения равна 140°. Плотность – 1,39 г/см3. Молярная масса – 180,16.

Химические свойства ацетилсалициловой кислоты

 Данное соединение может служить примером бифункционального вещества. Оно может проявлять как свойства кислот (за счет остатка карбоновых кислот  –СООН), так и свойства сложных эфиров.

Синтез:

Первый способ – это нагревание салициловой кислоты с безводной уксусной кислотой в присутствии небольшого количества серной кислоты (в качестве катализатора) – как было сказано выше:

Второй способ – взаимодействи салициловой кислоты с ацетилхлоридом:

Аспирин как кислота:

Аспирин всупает в реакцию диссоциации,но влияет ароматический радикал бензольного кольца, и  поэтому вещество диссоциирует плохо.

Также происходят реакции с щелочными металлами, Со щелочами, например при нагревании с гидроксидом натрия в водном растворе ацетилсалициловая кислота гидролизуется до салицилата натрия и ацетата натрия:

При закислении среды салициловая кислота выпадает в осадок и может быть идентифицирована по температуре плавления. Другим методом идентификации салициловой кислоты является окрашивание ее раствора в тёмно-фиолетовый цвет при добавлении в ацетилсалициловую кислоту хлорида железа:

2FeCl3 +6 C9H8O4 →2 FeC27H15O12 + 3Cl2 + 9H2

Аспирин как сложный эфир:

Происходит реакция гидролиза c образованием уксусной кислоты и салициловой кислоты:

Применение

Ацетилсалициловая кислота уже более 100 лет широко применяется как лекарственное средство – жаропонижающее, обезболивающее и противовоспалительное. Существует более 20 названий – торговых марок препаратов, основным действующим началом которых является это вещество. Ацетилсалициловая кислота – долгожитель в мире лекарств, в 1999 году отметила свой столетний юбилей, и до сих пор это самое популярное лекарство в мире.

Еще одна особенность ацетилсалициловой кислоты – это первое синтетическое лекарственное вещество. Человек испокон веков использовал лечебные растения, затем научился выделять из экстрактов растений лекарственные вещества в чистом виде, но первым лекарством, полного аналога которому не существует в природе, стала ацетилсалициловая кислота.

Ацетилсалициловая кислота понижает температуру, уменьшает местные воспалительные процессы, обезболивает. Также разжижает кровь и поэтому применяется при опасности возникновения кровяных тромбов. Доказано, что длительный прием небольшой дозы ацетилсалициловой кислоты людьми, склонными к заболеваниям сердечно-сосудистой системы, значительно снижает риск инсульта и инфаркта миокарда. При этом аппарат абсолютно лишен страшного недостатка многих обезболивающих средств – к нему не развивается пристрастие. Однако, как и  любое лекарственное средство ацетилсалициловая кислота небезопасна. Передозировка может привести к отравлению, проявляющемуся тошнотой, рвотой, болями в желудке, головокружением, а в тяжелых случаях – к токсическому воспалению печени и почек, поражению центральной нервной системы  (расстройство координаций движений, помрачение сознание, судороги) и кровоизлиянием. Есть у этого лекарства и побочные эффекты. Оно приводит к раздражению слизистых оболочек желудка. Во избежание негативного воздействия на желудочный тракт рекомендуется употреблять это лекарство после еды, запивая большим количеством жидкости. Раздражающее действие ацетилсалициловой кислоты усиливает винный спирт.

Несмотря на то что аспирин начали применять как лекарственное средство еще в конце прошлого века, только к 1971 году была предложена первая приемлемая гипотеза о механизме его действия. С помощью высокочувствительных химических и биологических методов анализа английский химик и фармаколог Дж. Вейн обнаружил, что простагландины (гормоноподобные соединения, выполняющие в организме различные регуляторные функции) двух разных групп являются причиной нескольких характерных признаков воспаления, включая покраснение (расширение просвета кровеносных сосудов) и жар (повышение температуры, лихорадочное состояние). Используя соединения с радиоактивными метками, Вейн показал, что аспирин и подобные ему вещества блокируют синтез простагландинов указанных групп (они являются ингибиторами фермента циклооксигеназы).

«Простагландиновая» гипотеза объяснила и некоторые побочные эффекты действия аспирина, наиболее неприятные из которых – раздражение желудка и возникновение язвы. Такое действие необходимых для регуляции производства соляной кислоты в желудке и образования защитного слоя, который предотвращает самопереваривание (переваривание белка стенок желудка). Другой побочный эффект действия аспирина – ухудшение свертываемости крови – также вызван его ингибирующим влиянием на синтез некоторых других простагландинов. Однако это свойство с успехом используется в кардиологической практике, где аспирин применяется в качестве профилактического средства, предотвращающего образование тромбов. Таким образом, по выражению некоторых фармакологов, «старое лекарство приобрело второе дыхание».

В последнее время было показано, что аспирин обладает рядом эффектов, никак не связанных с синтезом простагландинов. По-видимому, он вмешивается в разные звенья патологической цепи воспаления. Таким образом, в действительности механизм его действия сложен и до конца не ясен. Свидетельством тому являются некоторые работы, авторы которых в разные годы получили первую премию за исследования ацетилсалициловой кислоты, учрежденную в 1995 году фирмой Bayer в преддверии 100-летнего юбилея аспирина.

В 1995 году премия была присуждена П. Бозза, которая доказала, что аспирин оказывает ингибирующее действие на процесс образования липидов в лейкоцитах человека. В 1996 году премию получил Х. Энрике, показавший, что аспирин приводит к выработке человеческим организмом неизвестных химических соединений, одно из которых затрудняет разрастание некоторых опухолевых клеток. В 1997 году были присуждены две первые премии: П. Лоллу за выращивание кристалла циклооксигеназы для рентгеноструктурных исследований (что способствует точному изучению механизма ингибирования процесса образования простагландинов) и Й. Чену за представление статистических данных по предотвращению сердечных приступов у лиц, принимающих аспирин. Все эти работы свидетельствуют о том, что аспирин таит в себе еще немало потенциальных возможностей, представляющих интерес для исследователей.

Заключение: выводы

Изучая ацетилсалициловую кислоту я узнала таинственную историю ее открытия, которая связана со многими именами ученых, открытием многих других веществ, неоднозначными фактами, историей медицины вцелом. Разобралась в том, какое воздействие оказывает данный препарат на организм, из-за чего возникают его побочные эффекты, что происходит при передозировке, что к этому лекарству не развивается привыкание. Научилась составлять уравнения химических реакций с аспирином, таких как реакции получения аспирина, диссоциация, гидролиз, взаимодействия с щелочными металлами и основаниями, качественных реакций и т. д. Узнала больше про его физические свойства, про его роль среди других лекарственных препаратов, про его жаропонижающее, обезболивающее и противовоспалительное действие, насколько обширна область его применения.  

 Список литературы:

• Машковский М. Д. «Лекарства XX века» 1998 г.;
• Дайсон Г., Мэй П. «Химия синтетических лекарственных веществ» 1964 г.;
• Солдатенков А.Т., Колядина Н.М.,Шендрик И.В. "Основы органической химии лекарственных веществ" М. 2001 г.;
• Гудман М., Морхауз Ф. «Органические молекулы в действии» 1997 г.;
• Справочники по органической химии;
• Габриелян «Химия. 10 класс. Профильный уровень»;
• Э. Гроссе, Х. Вайсмантель «Химия для любознательных» 1978 г.