Воздействие тератогенных факторов в период внутриутробного развития
статья

Воздействие тератогенных факторов в период внутриутробного развития

С конца XIX в. существует представление о наличии в онтогенетическом развитии периодов наибольшей чувствительности к повреждающему действию разнообразных факторов. Эти периоды получили название критических, а повреждающие факторы - тератогенных. Единодушия в оценке различных периодов как более или менее устойчивых не существует. Некоторые ученые полагают, что наиболее чувствительными к самым разнообразным внешним воздействиям являются периоды развития, характеризующиеся активным клеточным делением или интенсивно идущими процессами дифференциации частей (структур) развивающегося организма. Чувствительность различных органов к повреждающим воздействиям зависит от стадии эмбриогенеза.

Первый из критических периодов  них совпадает с процессом имплантации зародыша, второй - с формированием плаценты. Имплантация приходится на первую фазу гаструляции, у человека - на конец 1-й - начало 2-й недели. Второй критический период продолжается с 3-й по 6-ю неделю (по некоторым  источникам, он включает в себя 7-ю и 8-ю недели). В это время идут процессы нейруляции и начальные этапы органогенеза. Повреждающее действие во время имплантации приводит к ее нарушению, ранней гибели зародыша и его абортированию. По некоторым данным, 50-70% оплодотворенных яйцеклеток не развиваются в период имплантации. По-видимому, это происходит не только от действия патогенных факторов в момент начавшегося развития, но и в результате грубых наследственных аномалий.

Тератогенез (от греческого слова «чудовище») – это появление аномалий у плода. Причиной их могут быть как внешние воздействия, так и спонтанные нарушения эмбриогенеза. Различают «большой» и «малый» тератогенез. Большой тератогенез характеризуется грубыми врожденными уродствами. Выделяют как множественные врожденные пороки развития, так и аномалии развития отдельных органов. При малом тератогенезе отклонения в развитии не обязательно носят грубый характер. Они могут проявляться и как доклинические признаки, некоторые отклонения в развитии.

Врожденные пороки развития (ВПР) известны с глубокой древности. Об этом свидетельствуют сделанные много тысячелетий назад наскальные рисунки сросшихся близнецов (Австралия),  изображение больного с ахондроплазией  (Египет), врожденная косолапость у египетских фараонов и другие примеры.  

Одной из первых публикаций, посвященных описанию ВПР, является книга, изданная в 1616 году в г. Падуе. Интенсивное развитие тератологии происходило в XIX веке и, в первую очередь, это относится к работам  И. Меккеля, который описал морфологию и создал первую анатомическую классификацию ВПР. В дальнейшем были опубликованы работы отца и сына Э.Ж. и И.Э. Сент-Илер, которые применили экспериментальный метод для изучения причин ВПР (воздействие механических факторов на куриные яйца).  

В России начало тератологии было положено Указом Петра I от 13 февраля 1718 года о создании музея уродливостей в Санкт-Петербурге (Кунсткамера), где с музейными экспонатами работали эмбриологи К.Ф. Вольф и К.М. Бэр. Первой русской  работой по тератологии было "Обозрение разнообразных  человеческих уродств" (П.А. Загорский, 1811).  Однако интенсивное  развитие отечественная тератология приобрела в начале XX века после вторичного открытия в 1900 году законов наследственности. И, наконец, современный этап развития тератологии, начавшийся в середине 80-х годов прошлого столетия, связан с расшифровкой причин и механизмов врожденных болезней как одной из форм наследственной патологии человека.

Тератогенные факторы могут изменять способность клеток к делению, дифференцировке. В результате отдельные органы развиваются неправильно. Так же, как и мутагены, тератогены могут быть вирусной, химической и радиационной природы.

На практике достаточно сложно решить, является ли наблюдаемый дефект результатом внешнего тератогенного воздействия либо он обусловлен наследственными факторами, мутациями. Например, облучение, введение кортизона, нехватка кислорода могут вызвать появление сходных дефектов – заячьей губы или волчьей пасти, если воздействовать этими факторами на определенных стадиях развития.

Тератогенный фактор приводит к возникновению порока в том случае, если он воздействует до окончания формирования органа; если орган уже сформирован, повреждающее действие не приводит к его дефекту. В связи с этим в тератогенезе выделяются критические периоды наиболее интенсивного формирования органов и систем организма.

Первый критический период приходится на конец первой – начало второй недели беременности. В этот период большая часть поврежденных зародышей элиминируется путем спонтанных абортов – действует принципе «все или ничего». Частота гибелей зародышей в первые 15 дней беременности достигает 35-50% от всех оплодотворенных яйцеклеток. Возникающие в этот период аномалии развития называются бластопатиями; к ним, в частности, относятся не разделившиеся сиамские близнецы.

Второй критический период включает время с 3-й по 8-ю недели беременности. Нарушения развития эмбриона называются эмбриопатиями. Это нарушения формирования органов, которые заканчиваются либо гибелью эмбрионов, либо появлением больших и малых аномалий развития у новорожденного.

Повреждения плода, возникающие в более поздние сроки беременности, называют фетопатиями. В это время пороки возникают в том случае, если орган не закончил своего развития. К таким органам относятся мозг, легкие, зубы, половые органы. Вместе с тем могут развиться и вторичные пороки уже сформировавшихся органов.

Наследственно обусловленные врожденные пороки развития, в основе которых лежат мутации в половых клетках родителей, называют гаметопатиями. К ним относятся, например, трисомии, все вновь возникшие мутации.

Наиболее распространенную опасность для здоровья потомства представляют вирусные инфекции. На первом месте по значимости среди них, несомненно, стоит краснуха. Основными пороками развития, которые наблюдаются при врожденной краснухе, являются катаракта, глухота, врожденные порок сердца. Тяжесть последствий для плода зависит от того, в какой период беременности будущая мать заболела краснухой. Инфекция на первом месяце беременности приводит к риску 60% развития аномалий, на втором месяце риск снижается до 25%, на третьем – до 8%.

Другие вирусные инфекции могут приводить к микроцефалии, патологии печени (вирус гепатита), аномалиям лицевого черепа и других костей. Возможно, что вирус герпеса «виновен» в происхождении микроцефалии, а в отношении вируса гриппа высказывается подозрение о роли в периодических пиках врожденных аномалий.

Доказано, что у потомства матерей, употребляющих во время беременности алкоголь, развиваются аномалии лица, дети отстают в умственном и физическом развитии, страдают врожденным пороком сердца.

Тератогенный эффект наблюдается и у потомства матерей, страдающих наследственными заболеваниями, даже если дефектные гены не передаются потомству.

Еще одна возможная причина аномалий развития – «перезревание» половых клеток. Это изменения, накапливающиеся в гаметах от момента их созревания до образования зиготы. Предполагается, что основной результат перезревания – нерасхождение хромосом. Известна связь между возрастом родителей, особенно матери, и рождением детей с патологией. После 35 лет вероятность рождения ребенка с синдромами Дауна, Патау и Эдвардса возрастает.

Результатом воздействия тератогенных факторов является возникновение различных врожденных пороков развития (ВПР).  Пороки различаются по последовательности возникновения в организме (первичные и вторичные дефекты), времени воздействия вызвавшего их тератогенного фактора,  локализации и другим параметрам, что серьезно затрудняет их диагностику.

На первом месте по частоте встречаемости находятся изолированные пороки развития  (пороки невральной трубки - 8,4-22,3% , пороки сердца - 10,9-21,0%, пороки конечностей - 7,4-24,5%, пороки гениталий - 2,4-7,5%).  Пороки развития, одновременно выявляемые в двух и более системах организма, называются множественными пороками. Их частота  составляет 7,9-18,2%.

Синдром обозначает устойчивое сочетание двух или более пороков развития, выявляемых в разных системах организма. В связи с эти понятием следует вспомнить другое сходное по названию понятие - клинический синдром, который характеризует наиболее выраженные симптомы отдельного заболевания (или их группы), а также отдельные периоды болезни, т. е. существенно отличается от тератологического синдрома. В основе тератологического синдрома всегда лежит одна причина, которая может быть генной мутацией, хромосомной аберрацией или тератогеном.