Фармакоэкономический анализ безопасности антигипертензивных средств
статья по теме

Р.Н. Аляутдин,  Р.С.Скулкова , Б.К.Романов,  З.К.Яворская

ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ БЕЗОПАСНОСТИ

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ

Московская медицинская академия им.И.М.Сеченова

Несмотря на внушительный арсенал средств фармакотерапии артериального давления [1, 2], артериальная гипертензия продолжает оставаться наиболее частым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Распространенность артериальной гипертензии среди лиц в возрасте 35-75 лет составляет от 28 до 44% в странах Европы и Северной Америки [3].

Стандарт медицинской помощи больным со стабильной фазой артериальной гипертензии в Российской Федерации предусматривает следующие средства оказания амбулаторно-поликлинической помощи на всех стадиях заболевания: диуретики (гидрохлортиазид и индапамид); бетаадреноблокаторы (атенолол, бетаксолол, бисопролол, карведилол); ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (каптоприл, периндоприл, эналаприл); антагонисты кальция (амлодипин, верапамил); альфа-1-адреноблокаторы (доксазозин, теразозин); центральные агонисты альфа-2-адренорецепторов и селективные агонисты имидазолиновых рецепторов (моксонидин). Регламентированы частота назначения, ориентировочная дневная и эквивалентная курсовая доза (лечение из расчета 6 мес.) для указанных средств [7].

Однако фармакоэкономический анализ безопасности антигипертензивных средств на основе имеющейся информации о зарубежных исследованиях достаточно проблематичен из-за особенностей оборота лекарственных препаратов в Российской Федерации. Более того, имеются противоречивые данные в отношении частоты развития побочных эффектов этих препаратов, и зависимости стоимости лечения от их переносимости.

Цель данного исследования - фармакоэкономический анализ безопасности наиболее широко применяемых антигипертензивных средств. Задачи исследования - выявление частоты развития побочных и нежелательных эффектов антигипертензивных средств; оценка затрат на лечение побочных явлений, связанных с их использованием при фармакотерапии артериальной гипертензии.

Дизайн исследования и условия его проведения были составлены с учетом основных методических и регламентирующих материалов [8, 9] и согласованы в ходе консультаций с экспертами отдела контроля клинических исследований лекарственных средств Росздравнадзора.

Фармакоэкономический анализ проводили общепринятыми методами, изложенными в руководстве по фармацевтической информации [10]. Для анализа использовали данные, полученные методом анкетирования 1440 пациентов, получавших гипотензивные средства в виде монотерапии. Анкеты заполнялись пациентами в аптеках при покупке гипотензивных препаратов. В анкетах указывалось торговое название препарата, длительность его применения, уровень артериального давления до и после начала приема препарата, отмечались побочные явления, их характер и условия развития. В фармакоэкономический анализ были также включены данные, полученными при анкетировании врачей поликлиник и экспертов страховых компаний. В опросе участвовало 50 кардиологов, 50 организаторов здравоохранения (заместителей главного врача по медицинской части и по экспертной работе), и 30 экспертов страховых компаний.

Затраты, связанные с терапией возникших побочных эффектов гипотензивных препаратов, были основаны на реальном количестве дней лечения и подсчитаны по ценам 2006 г. Стоимость используемых лекарственных препаратов рассчитывали, исходя из среднесуточных дозировок (для оценки госпитальных затрат использовали оптовые дистрибьюторские цены, для амбулаторных – средневзвешенные розничные).

Среди опрошенных пациентов атенолол (селективный бета-1-адреноблокатор) в виде монотерапии применялся у 320. Больные принимали следующие препараты, действующим веществом которых был атенолол: атенобене, атенолол-Ратиофарм, атенолол-Тева, теноблок.

Метопролол (селективный бета-1-адреноблокатор, действующий менее продолжительно, чем атенолол, – не несколько суток, а несколько часов) в виде монотерапии принимали 300 больных, включенных в исследование; применялись следующие препараты: вазокардин, эгилок, корвитол, метопролол-Ратиофарм.

240 из опрошенных нами больных получали в качестве монотерапии гипертонической болезни «гибридный» адреноблокатор карведилол (бета-1,2, альфа-1-адреноблокатор и блокатор кальциевых каналов); использовались следующие препараты, содержащие карведилол: акридилол, корил, таллитон, карведилол-Оболенское. Соотношение мужчин и женщин среди опрошенных больных было 1:1.

Из диуретиков в качестве монотерапии включенные в исследование пациенты принимали гидрохлоротиазид и индапамид (220 и 360 человек соответственно). Больные получали следующие препараты с гидрохлоротиазидом: дихлотиазид и гипотиазид. Из препаратов с действующим веществом индапамид применялись индап, ионик, ардипамид и индапамид. Соотношение мужчин и женщин среди опрошенных пациентов было также 1:1.

Побочные явления при применении различных препаратов, содержащих атенолол, развивались у 14,7% пациентов. Наиболее часто отмечали общую слабость, проявления бронхоспазма (экспираторная одышка, сухой кашель), нарушения сексуальной функции у мужчин. Крайне редко встречались аллергические реакции и расстройства психики. В большинстве случаев побочные явления были невыраженными или умеренновыраженными, и в 60% случаев проходили при уменьшении дозы препарата. Однако в ряде случаев они требовали отмены препарата, так как сохранялись при дальнейшем его применении. Побочные эффекты явились причиной отмены препарата у 6,2% больных: 5 из них принимали атенобене, 5 атенолол-Ратиофарм, 4 атенолол-Тева, 6 теноблок. Побочные эффекты, потребовавшие отмены атенолола: бронхоспазм у 2,5% больных, выраженная брадикардия у 0,93%, эректильная дисфункция у 1,6% мужчин, принимавших препарат, аллергическая реакция у 1 (0,31%), перемежающая хромота у 2 (0,62%), психические расстройства у 1 (0,31%). 14 из 20 больных, которым потребовалась отмена атенолола, не смогли принимать другие препараты из группы бета-адреноблокаторов из-за возобновления побочных эффектов, остальные 6 пациентов хорошо переносили другие бета-адреноблокаторы, в частности метопролол, карведилол и бисопролол. Следует отметить, что побочные и нежелательные эффекты атенолола практически не зависели от возраста и пола пациентов. Только перемежающаяся хромота почти всегда развивалась у лиц старше 70 лет (у 7 больных, в то время как в возрасте 57 лет – у 1 больного), что, вероятно, связано с более тяжелым атеросклерозом сосудов нижних конечностей в этой возрастной категории. В ряде случаев у 1 пациента одновременно наблюдалось несколько побочных эффектов атенолола. Максимальное количество побочных явлений при приеме атенолола у одного пациента было 4. Не отмечено связи количества побочных эффектов у одного больного с конкретным препаратом атенолола. Таким образом, побочные и нежелательные эффекты атенолола выявлены у 14,7% пациентов (по данным опроса), при этом отмена препарата из-за выраженных побочных эффектов потребовалась в 6,2% случаев. При этом не отмечено существенных различий в развитии побочных реакций при приеме атенолола в зависимости от выбора препарата, содержащего данное активное вещество.

Из 300 опрошенных пациентов, принимавших метопролол, его побочные эффекты отметили 14%, что практически не отличается от группы атенолола. Так же, как в случае атенолола частота и характер побочных явлений не зависели от применяемых больными препаратов метопролола. В отличие от атенолола, спектр побочных и нежелательных эффектов метопролола был несколько другой. Ни в одном случае не отмечалось развития артериальной гипотонии, значительно реже возникали бронхоспазм и нарушения эректильной функции у мужчин. При этом чаще отмечено развитие брадикардии, сонливости и психических нарушений. У некоторых больных, принимающих метопролол, развивались нарушения функции желудочно-кишечного тракта (тошнота и диарея). Так же как и при приеме атенолола, у больных, получающих метопролол в большинстве случаев побочные явления носили умеренный характер, и в 70% случаев проходили при уменьшении дозы препарата. Отмена метопролола из-за развития побочных и нежелательных явлений потребовалась у 3,3% больных, что значительно меньше по сравнению с атенололом. Из-за побочных эффектов препарат был отменен у 2,6% пациентов, принимавших вазокардин; у 4,0% – эгилок, у 5,3% – корвитол, и у 1,3% – метопролол-Ратиофарм. Причины, потребовавшие отмены метопролола: выраженная брадикардия у 1% больных, бронхоспазм у 0,33%, эректильная дисфункция у 0,33%, аллергическая реакция у 0,33%, перемежающая хромота у 0,66%, психические расстройства у 2 (0,66%). Развитие нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта не явилось причиной отмены препарата ни в одном случае: данные побочные эффекты всегда проходили после снижения его дозы. Из 10 больных, которым потребовалась отмена метопролола, 6 не смогли принимать другие бета-адреноблокаторы из-за возобновления тех же побочных эффектов, остальные 4 хорошо переносили и другие бета-блокаторы (карведилол, бисопролол). По сравнению с атенололом, метопролол несколько чаще давал побочные эффекты в старшей возрастной категории (более 70 лет): 37 из 42 больных, у которых возникли побочные явления, были старше 70 лет. Однако отмена препарата из-за развития нежелательных явлений происходила с одинаковой частотой во всех возрастных группах: 5 пациентов в возрасте от 40 до 68 лет, и 5 в возрасте от 70 лет до 91 года. Как и в случае атенолола, максимальное количество побочных эффектов метопролола у одного больного было 4. Не отмечено связи количества побочных эффектов у одного больного с конкретным препаратом метопролола. Таким образом побочные и нежелательные эффекты метопролола отмечены у 14% анкетируемых, при этом отмена препарата из-за выраженных побочных явлений потребовалась в 3,3% случаев, что достоверно меньше, чем в группе атенолола. Не отмечено существенных различий в развитии побочных явлений на фоне приема метопролола в зависимости от выбора препарата, содержащего данное активное вещество.

Из 240 опрошенных пациентов, принимающих карведиолол, его побочные эффекты отметили 12,9%, что несколько меньше по сравнению с атенололом и метопрололом. Так же, как и в случаях приема атенолола и метопролола, частота и характер побочных эффектов не зависели от применяемых больными препаратов, содержащих карведилол. Наиболее частыми побочными и нежелательными эффектами карведилола были артериальная гипотония и слабость. Несколько реже возникали бронхоспазм и эректильная дисфункция. В единичных случаях развивалась значимая брадикардия. Не отмечено появления перемежающей хромоты, аллергических реакций и расстройств психики. Желудочно-кишечные нарушения наблюдались примерно с такой же частотой, как и в группе метопролола. Так же, как и в случаях приема атенолола и метопролола, у большинства больных побочные эффекты при приеме карведилола носили умеренный или слабовыраженный характер, и, как правило, проходили через 2-3 нед. приема, или при уменьшении дозы препарата. Отмена карведилола из-за развития нежелательных явлений потребовалась у 2,9% больных, что сопоставимо с аналогичными цифрами в группе метопролола и достоверно ниже по сравнению с группой атенолола. Из-за побочных эффектов карведилол был отменен у 3,3% больных, принимавших акридилол; у 5,0% – корил; у 1,6% – таллитон; у 1,6% – карведилол-Оболенское. Причины потребовавшие отмены атенолола: выраженная артериальная гипотония у 1,25% больных, эректильная дисфункция у 0,83%, бронхоспазм у 0,83%. Как и в случае метопролола, развитие нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта не явилось причиной отмены препарата ни в одном случае. 2 из 7 больных, которым потребовалась отмена карведилола не смогли принимать другие бета-адреноблокаторы из-за возобновления тех же побочных эффектов, остальные 5 больных хорошо переносили другие бета-адреноблокаторы (метопролол). При анализе побочных эффектов карведилола в разных возрастных группах не выявлено разницы в их частоте в зависимости от возраста пациентов. Не обнаружено связи побочных явлений с полом. Максимальное количество побочных эффектов карведилола у одного больного было 3. Не отмечено связи количества побочных эффектов у одного больного с конкретным препаратом, содержащим карведилол. Таким образом побочные и нежелательные эффекты карведилола отмечены у 12,9% пациентов, при этом отмена препарата из-за выраженных побочных эффектов потребовалась в 2,9% случаев. Частота возникновения побочных явлений и отмены препарата из-за побочных и нежелательных эффектов из всех изученных нами бета-адреноблокаторов у карведилола была наименьшей. Не отмечено существенных различий в развитии побочных явлений при приеме карведилола в зависимости от выбора препарата, содержащего данное активное вещество. Наименьшее число побочных эффектов препаратов из группы бета-адреноблокаторов было у карведилола, наибольшее – у атенолола.

Побочные эффекты при приеме гидрохлоротиазида отметили 20% больных. Побочные явления развивались примерно одинаково при применении как дихлотиазида, так и гипотиазида. Наиболее часто отмечали общую слабость, спазмы и подергивания в мышцах ног, что, вероятно, связано с калийуретическим действием данного препарата. Наиболее редко встречались аллергические реакции. У 6,3% больных через 1,5-2 года постоянного приема гидрохлоротиазида отмечено развитие мочекаменной болезни с приступами почечной колики, что потребовало отмены препарата. В большинстве случаев побочные эффекты гидрохлоротиазида носили умеренный характер, корригировались назначением препаратов, содержащих калий (панангин, аспаркам), однако в ряде случаев требовалась отмена препарата. Развитие побочных явлений стало причиной отмены препарата у 8,1% пациентов: 9% из них принимали дихлотиазид, у 7,3% – гипотиазид. Причины, потребовавшие отмены гидрохлоротиазида: развитие мочекаменной болезни у 3,6% пациентов, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, боли в животе) у 1,8%; спазмы и болевые ощущения в мышцах ног у 1,36%; артериальная гипотония у 0,9%; аллергическая реакция у 0,45%. 10 из 18 пациентов, которым потребовалась отмена гидрохлоротиазида не смогли принимать другие препараты из группы диуретиков из-за возобновления побочных эффектов, остальные 8 больных хорошо переносили другие препараты из этой группы, в частности индапамид. Развитие побочных явлений при приеме гидрохлоротиазида не зависело от возраста и пола. В ряде случаев у одного больного гидрохлоротиазид давал несколько побочных эффектов. Максимальное количество побочных эффектов этого препарата у одного больного было 4. Не отмечено связи количества побочных явлений у одного больного с конкретным препаратом гидрохлоротиазида, отмена препарата из-за выраженных побочных эффектов потребовалась в 8,1% случаев. Данные показатели превосходят аналогичные цифры у больных, принимавших бета-адреноблокаторы. Развитие мочекаменной болезни при длительном приеме этого препарата отмечено в 3,6% случаев. Не обнаружено существенных различий в развитии побочных явлений при приеме гидрохлоротиазида в зависимости от выбора препарата, содержащего данное активное вещество.

Побочные эффекты индапамида отметил 21 больной (5,8%). Побочные явления возникали примерно одинаково при применении всех препаратов, содержащих в качестве действующего вещества индапамид. Не отмечено случаев развития аллергических реакций. Значительно реже при приеме индапамида больные жаловались на нежелательные явления, связанные с калийурезом: слабость, сонливость, боли, спазмы в мышцах ног. По сравнению с гидрохлоротиазидом реже возникали артериальная гипотония и нарушения функции желудочно-кишечного тракта. Некоторые пациенты отметили приступы головной боли при приеме индапамида. В большинстве случаев побочные эффекты индапамида носили преходящий характер и проходили самостоятельно или при временной отмене препарата, или при уменьшении его дозы с 2,5 мг до 1,5 мг в сутки. Отмена индапамида вследствие развития побочных явлений потребовалась у 1,7% больных: у 2,2% получавших индап; у 1,1% – ионик; у 3,3% – акрипамид, у 1,1% – ииндапамид. У 2 из 6 больных (0,56%) индапамид был отменен из-за развития артериальной гипотонии, у 0,56% – из-за выраженной слабости, у 0,28% – из-за обострения мочекаменной болезни, у 0,28% – из-за тошноты и болей в животе. Причины, потребовавшие отмены индапамида: нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, боли в животе) у 1,8% пациентов; спазмы и болевые ощущения в мышцах ног у 1,36%; артериальная гипотония у 0,9%; аллергическая реакция у 0,45%. 10 из 18 больных, которым потребовалась отмена гидрохлоротиазида, не смогли принимать другие препараты из группы диуретиков из-за возобновления побочных эффектов, остальные 8 хорошо переносили другие препараты из этой группы, в частности, индапамид. Развитие побочных явлений при приеме индапамида, так же, как и гидрохлоротиазида, не зависело от возраста и пола больного. Комбинация побочных явлений у одного пациента также наблюдалась при приеме индапамида. Максимальное количество побочных эффектов этого препарата у одного больного было 3. Не отмечено связи количества побочных реакций у одного больного с конкретным препаратом индапамида. Частота побочных и нежелательных эффектов индапамида и связанной с ними отмены препарата была существенно ниже по сравнению с аналогичными показателями у больных, принимавших гидрохлоротиазид и бета-адреноблокаторы. Не отмечено существенных различий в развитии побочных явлений при приеме индапамида в зависимости от выбора препарата, содержащего данное активное вещество. Таким образом, по данным опроса пациентов индапамид дает значительно меньше побочных эффектов по сравнению с гипотиазидом.

По результатам анкетирования врачей-кардиологов, побочные эффекты гипотензивных препаратов были разделены на 4 подгруппы по их значимости для больного и необходимости дополнительного лечения: подгруппа 1 – побочные эффекты, не требующие отмены препарата; подгруппа 2 – побочные эффекты, требующие отмены препарата без дополнительных назначений; подгруппа 3 – побочные эффекты, требующие дополнительной медикаментозной терапии в амбулаторных условиях; подгруппа 4 – побочные эффекты, требующие стационарного лечения (в ряде случаев - в условиях отделений интенсивной терапии и реанимации).

По мнению врачей практического здравоохранения, опрошенных в настоящем исследовании, только в 25-35% случаев развитие побочных явлений прямо связано с непосредственным влиянием правильно принимаемого лекарственного препарата. В остальных случаях побочные и нежелательные эффекты связаны с несоблюдением больными режима дозирования препарата, приемом доз, значительно превосходящих рекомендуемые, самостоятельной комбинацией с другими препаратами из этой же группы или из других групп. Все гипотензивные препараты в целом имели небольшой (менее 10) процент развития побочных эффектов. При этом побочные эффекты, умеренно влияющие на качество жизни, не требующие отмены препарата (не требующие дополнительных расходов) наиболее часто наблюдались в группе ИАПФ и антагонистов кальция. Побочные явления, приводящие к отмене препарата без дополнительной терапии (требующие расходов на приобретение другого лекарственного средства), возникали чаще всего при приеме бета-адреноблокаторов и антагонистов кальция. Побочные эффекты, требующие отмены вызвавшего их препарата, и назначения дополнительной терапии, то есть требующие затрат не только на приобретение другого гипотензивного препарата, но и на дополнительные медикаменты, для лечения, чаще всего давали антагонисты кальция. Лечение побочных эффектов гипотензивных препаратов в стационаре (затраты на госпитализацию, в большинстве случаев по экстренным показаниям), на лечение в отделении интенсивной терапии и реанимации и в отделениях общего профиля, также наиболее часто требовалось при приеме антагонистов кальция.

По результатам анкетирования врачей административного звена поликлиник и экспертов страховых компаний были получены сведения о затратах на лечение побочных эффектов гипотензивных препаратов. Даже отмена гипотензивного препарата, давшего побочный эффект, с назначением другого препарата требовала определенных затрат. В сумму также включены расходы на дополнительное обследование у врача и выполнение различных диагностических исследований (анализы, ЭКГ, рентгенография и др.) Наименьшие затраты были при развитии побочных реакций бета-адреноблокаторов и диуретиков. Наибольших затрат на приобретение другого гипотензивного препарата требовали побочные явления, развивающиеся при назначении ИАПФ. Это связано с тем, что в большинстве случаев их необходимо заменить на препараты антагонистов ангиотензиновых рецепторов, цена которых колеблется от 300 до 1500 руб. При побочных эффектах гипотензивных препаратов, требующих не только замены препарата на другой, но и назначения дополнительной медикаментозной терапии, затраты существенно возрастают. В сумму затрат включены расходы на обследование у врачей, проведение дополнительных диагностических манипуляций и лечение в процедурном кабинете поликлиник. Наибольших расходов требует коррекция побочных эффектов ИАПФ, наименьших – бета-адреноблокаторов и диуретиков. Госпитализация больных в результате развития побочных и нежелательных явлений гипотензивной терапии сопряжена с большими затратами на лечение. В стоимость лечения входят не только замена одного гипотензивного препарата на другой и затраты на стационарное лечение и обследование (в том числе в условиях отделений реанимации и интенсивной терапии, в ряде случаев – с использованием высокотехнологичных методов лечения), но и реабилитация и дальнейшее наблюдение больного в поликлинике в первые несколько недель после выписки из стационара. Наиболее затратным оказалось лечение в стационаре побочных эффектов бета-адреноблокаторов и антагонистов кальция. Это связано с тем, что одним из побочных эффектов данных препаратов является развитие тяжелых нарушений проводимости и возбудимости миокарда и выраженная медикаментозная гипотония, требующие лечения в отделении реанимации. Учитывая частоту тех или иных побочных эффектов гипотензивных препаратов, и стоимость их лечения у одного больного, проведен расчет средней стоимости лечения возможных побочных эффектов при назначении гипотензивной терапии. Отмечено, что лечение побочных реакций требует наибольших затрат при назначении антагонистов кальция, и в меньшей степени – при назначении диуретиков и ИАПФ. Таким образом, подводя итоги анкетирования врачей и экспертов страховых компаний, можно сказать, что наибольших затрат на лечение побочных явлений требуют антагонисты кальция, наименьших – диуретики и ИАПФ; бета-адреноблокаторы занимают промежуточное положение.

В ы в о д ы

1. Нежелательные явления при приеме атенолола, метопролола,  карведилола, гидрохлоротиазида и индапамида при фармакотерапии артериальной гипертензии отмечены у 14,7, 14, 12,9, 20 и 5,8% пациентов соответственно.
2. Отмена этих препаратов из-за выраженных побочных эффектов требуется у 6,2, 3,3, 2,9, 8,1 и 1,7% больных соответственно. Отмена метопролола из-за выраженных побочных эффектов требуется достоверно реже, чем при приеме атенолола в старшей возрастной категории (более 70 лет).
3. Побочные эффекты  индапамида и необходимость в его отмене отмечены существенно реже по сравнению с гидрохлоротиазидом и бета-адреноблокаторами.
4. Не отмечено существенных различий в развитии побочных явлений при приеме атенолола, метопролола,  карведилола, гидрохлоротиазида и индапамида в зависимости от выбора препаратов, содержащих конкретно данные активные вещества.
5. Наибольших затрат на лечение побочных явлений требуют антагонисты кальция, наименьших – диуретики и ИАПФ; бета-адреноблокаторы занимают промежуточное положение.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Регистр лекарственных средств России РЛС Энциклопедия лекарств / 15-й вып., М.: «РЛС-2007», 2006.
2. Клинические рекомендации и фармакологический справочник / Под ред. И.Н.Денисова, Ю.Л.Шевченко. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004.
3. Wolf-Maier K, Cooper RS, Banegas JR, et al. Hypertension prevalence and blood pressure levels in 6 European countries, Canada, and the United States. JAMA 2003; 289 (18): 2363-9.
4. ESH-ESC Guidelines Committee. 2003 European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003 Jun; 21 (6): 1011-53.
5. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention. Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. J AMA 2003 May 21; 289 (19): 2560-72.
6. Brookes L. New definition of hypertension proposed. Available from: http://www.medscape.com [Accessed 2005 Jun 9].
7. Стандарт медицинской помощи больным артериальной гипертонией / Приложение к приказу Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 22.11.2004 г. № 254.
8. Мелихов О.Г. Клинические исследования. – М.: Издательство «Атмосфера», 2003. – 200 с.
9. Надлежащая клиническая практика. Национальный стандарт Российской Федерации № ГОСТ Р 52379- 2005. – М.: AIPM, 2006..
10. Чубарев В.Н. Фармацевтическая информация / под ред.акад.РАМН А.П.Арзамасцева. - М., 2000.

Подписи авторов:

Р.Н. Аляутдин

Б.К .Романов

З.К. Яворская

Р.С. Скулкова