Сравнительный анализ таблетированных монопрепаратов ацетилсалициловой кислоты отечественных производителей

               Городская научно-практическая конференция

«Школьники города – науке XXI века»

Направление: химия

Название:

     « Сравнительный анализ таблетированных монопрепаратов  ацетилсалициловой кислоты отечественных производителей»

Автор работы:

Максимова Ю.А.

Руководитель:

Учитель химии МОУ «Лицей №4»

Сафронова Наталья Алексеевна

г. Саранск

2012

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ, ИСТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА

С древнейших времен были известны противовоспалительное и болеутоляющее действие коры различных видов ивы, Кора ивы употреблялась еще Гиппократом, настои коры ивы исследователи находят в древнейших медицинских манускриптах Египта и Китая. Кора двух -трехлетних ветвей содержит 5 - 7% салицина - гликозида, который под действием фермента саликазы гидролитически расщепляется на глюкозу и салигенин (спирт, производное салициловой кислоты) [2].

Активное вещество было выделено из коры ивы в XIX веке и названо по латинскому наименованию ивы - 8аНх - салициловой кислотой. Она была получена при окислении салигенина:

Салициловая кислота — кристаллическое вещество, трудно растворимое в холодной воде. При нагревании она плавится при 159°С, а затем возгоняется. При более сильном быстром нагревании салициловая кислота расщепляется на фенол и СО2

Эта реакция в известной степени обратна реакции получения салициловой кислоты из фенола и СО2. Салициловая кислота дает с РеС1з фиолетовое окрашивание; в отличие от фенола это окрашивание она дает не только в водном, но и в спиртовом растворе.

Салициловая кислота обладает выраженным противовоспалительным и жаропонижающим, в меньшей степени - обезболивающим, действием, но значительным местно-раздражающим эффектом [7]. В связи с тем, что для достижения терапевтического эффекта необходимо вводить значительные ее количества, возникла необходимость в создании ее производных, не обладающих раздражающими свойствами. С этой целью химические превращения молекулы салициловой кислоты в основном велись в двух направлениях — путем замещения водорода: 1) гидроксильной и 2) карбоксильной групп. Таким способом получен целый ряд известных дериватов о-оксибензойной кислоты. При замене атома водорода гидроксильной группы на остаток уксусной кислоты была получена ацетилсалициловая кислота (АСК). Она обладает значительно меньшей токсичностью и раздражающими свойствами при сохранившейся противовоспалительной, анальгезирующей, жаропонижающей активности, хотя и получает нежелательное качество — способность ацетилировать альбумины, с чем связано то. что большая часть аллергических реакций при применении салицилатов приходится на АСК [5].

Знаменательную дату отмечало человечество 10 августа 2007 г. — исполнилось 110 лет ацетилсалициловой кислоте (хотя неочищенные образцы ацетилсалициловой кислоты были получены Жераром в 1843г.). 10 августа 1897 г. в немецком городке Вупперталь на заводе, принадлежавшем фармацевтической компании Вауег, молодой химик Феликс Хоффман записал в своем дневнике: "Путем ацетилизации салициловой кислоты мне удалось синтезировать стабильную и чистую форму ацетилсадищшовой кислоты". Ни сам первооткрыватель, ни кто-либо другой не мог тогда предугадать тот потрясающий успех, который ожидал ацетилсалициловую кислоту (АСК), получившую коммерческое название «Аспирин» [9].

В 1899 году профессор Генрих Дрезер опубликовал первые результаты фармакологического изучения свойств нового вещества [10].

В 1899 г. Аспирин® был зарегистрирован как торговая марка и начал свое триумфальное шествие по аптекам всего мира. В 1900 г. порошок превратился   в   таблетку  —  Аспирин®  —  и   стал   одним   из   первых лекарственных препаратов, представших перед своими потребителями в такой инновационной форме.

Название «аспирин» было образовано на основе латин. §р1гаеа (растение спирея, семейство розоцветные) с прибавлением греческой приставки а- (выражающей отрицание), чтобы подчеркнуть, что новое вещество добывается не из спиреи (хотя натуральная ацетилсалициловая кислота в небольших количествах содержится в цветках этого растения), а химическим путем [15].

После Первой мировой войны суперпопулярный Аспирин® по условиям контрибуции перестал быть торговой маркой компании Вауег. Слово «аспирин» превратилось в фармацевтический синоним АСК.

Препараты АСК - аналоги и копии аспирина - стали производиться многими фармацевтическими компаниями по всему миру под разными названиями: Апо-аса, Аспонай, Аспро, Ацесал, Ацетилин, Ациж-пирин, Колфарит, Новандол, Ново-диесик, Ново-аспер, Ронал, Уолш-асалгин и др. [7]; Микристин (гранулированный микрокристаллический препарат АСК, заключенный в оболочку из поливинилацетата, производился в ГДР) [8]; Тромбо-асс и мн. др.

В России АСК впервые стала производиться в 1912 году в тогдашнем селе Преображенском, под Москвой, где на берегах реки Яузы был построен небольшой «салициловый завод», производивший салицилаты, в том числе аспирин [7].

В 1949 г. Аспирин® был занесен в Книгу рекордов Гиннесса как самый покупаемый препарат в мире. Гораздо более важным было утверждение Американской медицинской ассоциации о том, что аспирин является наибо¬лее безопасным и эффективным обезболивающим из всех имевшихся на тот момент в распоряжении медицины. Ацетилсалициловая кислота стала одним из самых исследуемых веществ XX века.

На протяжении более 100 лет АСК с успехом используется в качестве противовоспалительного, обезболивающего и жаропонижающего средства при лечении самых различных заболеваний. Вот что, например, пишет выдающийся отечественный фармаколог начала XX века Н.ПКравков: «Аспирин в кислом содержимом желудка почти не разлагается на свои компоненты — салициловую и уксусную кислоту; поэтому аспирин не оказывает на желудок такого раздражающего действия, как салициловая к., и легко переносится желудком. Разложение аспирина происходит преимущественно в щелочном содержимом тонких кишек, причем отщепляющаяся салициловая к. всасывается сравнительно равномерно. Благодаря меньшему раздражающему действию и равномерности всасывания, аспирин имеет преимущество перед салициловой к., салициловым натром и др. подобными препаратами и переносится организмом лучше и реже оказывает побочные действия. Наблюдались даже случаи, что аспирин хорошо переносился такими субъектами, которые совсем не могли переносить других салициловых препаратов.»[4].

Учитывая доступность (препараты АСК отпускаются без рецепта), невысокую стоимость, достаточную эффективность при различных заболеваниях и, исходя из этого, широкую популярность препаратов АСК у населения, целью работы мы поставили сравнительный анализ некоторых потребительских свойств таблетированных монопрепаратов АСК отечественного производства.

1. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР. АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ

КИСЛОТА

1.1. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ

Ацетилсалициловая кислота (аспирин)

Это вещество представляет собой сложный эфир, образованный уксусной и салициловой кислотами, причем последняя при реакции обра-зования этого эфира реагирует в качестве фенола.

Ацетилсалициловую кислоту можно получить, действуя на салициловую кислоту концентрированной уксусной кислотой (а) или уксусным ангидридом (б):

Ацетилсалициловая кислота — белое кристаллическое вещество слабокислого вкуса, с температурой плавления 133 - 135°С. Она довольно плохо растворима в воде (1:300), с повышением температуры воды растворимость увеличивается и доходит до 1:100 в очень горячей воде. Также растворяется в 5 ч. спирта и легко в растворах едких и углекислых щелочей, с образованием солей. При этом, однако, происходит частичное разложение на ацетат и салицилат натрия.

Влага также   гидролизует   аспирин  на  уксусную   и  салициловую кислоты:

Разложение аспирина в присутствии щелочи при нагревании используют для его идентификации: при последующем подкислении серной кислотой возникает запах уксусной кислоты и выделяется белый осадок салициловой кислоты.

Чистоту препарата определяют по отсутствию хлоридов, сульфатов, солей тяжелых металлов в соответствии с Государственной Фармакопеей (ГФ). Для определения предела допустимой примеси салициловой кислоты в препарате последний растворяют в смеси спирта и воды и прибавляют 0,2%-ный раствор железоаммониевых квасцов. Возникшую окраску сравнивают с аналогичным раствором заведомо известной АСК, к которой прибавлен 0,01%-ный раствор салициловой кислоты. Фиолетовая окраска в первом случае не должна быть интенсивнее контрольной с салициловой кислотой.

Количественное определение аспирина производят титрованием спиртового раствора его (приготовленного в предварительно нейтрализованном спирте), ОДн. раствором едкого натра в присутствии индикатора фенолфталеина при температуре не выше 10°С.

Один мл 0,1н. раствора едкого натра соответствует 05018015г ацетилсалициловой кислоты, которой в препарате должно быть не менее 99,5%.

При нагревании 0,1н. раствора едкого натра с ацетилсалициловой кислотой расходуется 2 г • мол щелочи, так как гидролиз происходит до солей уксусной и салициловой кислот.

В отличие от салициловой кислоты аспирин не дает реакции с FeСl3 г так как не имеет свободного фенольного гидроксила (он замещен остатком уксусной кислоты).

Ацетилсалициловая кислота, как сложный эфир, образованный уксусной кислотой и фенолокислотой (вместо спирта), очень легко гидродизуется при кипячении с водой даже без прибавления обычных катализаторов — минеральных кислот или щелочей. Более того, уже при стоянии во влажном воздухе аспирин гидролизуется на уксусную и салициловую кислоты, приобретая запах уксуса:

Поэтому основным фармакопейным требованием, предъявляемым к условиям хранения препаратов АСК, является хранение их в сухом месте.

Для проверки, не гидролизовался ли препарат, удобна реакция с РеСЬ: аспирин не дает окрашивания с РеСЬ, тогда как салициловая кислота, образующаяся в результате гидролиза, дает фиолетовое окрашивание [13].

При смешении аспирина с веществами основного характера (бикарбонат натрия, антипирин, хинин) образуются отсыревающие смеси, причем аспирин подвергается постепенному гидролизу [3].

1.2. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА АСК

                1.2.1. ФАРМАКОДИНАМИКА АСК

Противовоспалительное действие АСК (и других салицилатов) объясняют влиянием на процессы, протекающие в очаге воспаления: уменьшением проницаемости капилляров, понижением активности гиалуронидазы, ограничением энергетического обеспечения воспалительного процесса путем торможения образования АТФ и др. Определяющее значение в механизме противовоспалительного действия имеет необратимое неселективное угнетение активности циклооксигеназы (ЦОГ) - основного фермента метаболизма арахидоновой кислоты, необходимого для синтеза из нее простагландинов, которые играют главную роль в патогенезе воспаления, боли и лихорадки [12].

Жаропонижающее действие связано также с опосредованным, через подавление синтеза простагландинов, влиянием на гипоталамические центры терморегуляции.

Анальгезирующий эффект обусловлен двумя основными механизмами: периферическим (опосредованно, через подавление синтеза простагландинов главным образом в очагах воспаления) и центральным (обусловленным ингибированием синтеза простагландинов в центральной и периферической нервной системе), а также способностью салицилатов уменьшать альгогенное действие брадикинина [8,12].

Из особенностей физиологического действия салицилатов важно отметить гипогликемизирующий эффект, позволяющий назначать их больным сахарным диабетом, отсутствие задержки жидкости, прямое стимулирование дыхательного центра и, наконец, понижение наклонности к тромбообразованию в связи с торможением агрегации тромбоцитов и некоторым уменьшением синтеза протромбина - одного из важнейшихфакторов свертывания крови - под влиянием ацетилсалициловой кислоты [5]. Синтез протромбина уменьшается при приеме больших доз АСК.

Еще в конце 40-х — начале 50-х годов, когда начали создавать синтетические антикоагулянты, стали интересоваться обнаруженной еще раньше способностью АСК замедлять остановку кровотечений. Непосредственно антикоагулянтной активности у АСК не обнаружили, и вопрос остался неразрешенным. Ясность в этот вопрос внесло изучение влияния АСК на биосинтез простагландинов. Оказалось, что АСК является ингибитором циклооксигеназного пути образования простагландинов из арахидоновой кислоты и, таким образом, способна тормозить образование тромбоксана, являющегося высокоактивным эндогенным фактором агрегации тромбоцитов и развития тромбообразования. Блокируя биосинтез тромбоксана, АСК оказывает антиагрегационное и антитромботическое действие.

Результаты этих исследований позволили объяснить механизм наблюдавшейся ранее способности АСК задерживать остановку кровотечения и породили стремление изучить возможность использования АСК в качестве средства предупреждения нежелательного (и опасного) тромбообразования при сердечно-сосудистых заболеваниях (инфаркте миокарда, тромбофлебитах и др.).

Следовало, однако, учитывать, что одновременно с торможением биосинтеза тромбогенного (проагрегационного) тромбоксана может уменьшаться образование антитромбогенного (антиагрегационного) простагландина ПГI1 — простациклина, т.к. эти реакции сопряжены. Поэтому при изучении АСК как антиагреганта необходимо было тщательно определить условия ее применения и «оттитровать» оптимальные дозы. Длительные «многоцентровые» контролируемые исследования подтвердили антиагрегационную активность АСК и ее способность уменьшать частоту повторных инфарктов миокарда у больных ишемической болезнью сердца, а также  предупреждать  развитие тромбозов     при нарушениях мозгового кровообращения и тромбофлебитах при назначении в малых дозах (75 -150мг/сут.), т.к. в этом случае синтез тромбоксана уменьшается в большей степени, чем синтез простациклина; при назначении же в больших дозах синтез обоих указанных производных арахидоновой кислоты угнетается приблизительно в равной степени [7].

Необратимым торможением тромбоцитарной циклоокснгеназы объясняется тот факт, что антиагрегантный эффект аспирина сохраняется в течение 5 — 7 дней после однократного его приема.

С лечебной и профилактической целью аспирин как антиагрегант применяется при различных формах ИБС (остром инфаркте миокарда, нестабильной и стабильной стенокардии, после аортокоронарного шунтирования), сосудистых заболеваниях головного мозга, облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей, а также у больных с протезами клапанов сердца.

При этом, учитывая повышенный риск развития мозгового инсульта, особенно геморрагического, у больных с артериальной гипертензией, по-видимому, не следует рекомендовать прием аспирина лицам с повышенным риском развития ИБС при наличии у них гипертензии [11]. Существуют наблюдения, что половые особенности влияют на антиагрегационную активность АСК: у мужчин она значительно выраженнее, чем у женщин.

1.2.2. ФАРМАКОКИНЕТИКА АСК

Всасываемость производных салициловой кислоты в желудочно-ки-шечном тракте хорошая. Они резорбируются слизистой оболочкой желудка и кишечника в виде недиссоциированных молекул путем пассивной диффузии, В плазме крови салицилаты появляются спустя несколько минут после перорального введения, максимальная концентрация их отмечается через 1— 2 ч. Аналогичная закономерность характерна и для мышечной ткани. Высокий уровень салицилатов определяется в коре надпочечников, печени, сердце, легких; низкий — в мозге.

На скорость всасывания салицилатов из желудочно-кишечного тракта значительно влияет рН среды: сдвиг рН желудочного содержимого в щелочную сторону существенно уменьшает скорость всасывания.

Всосавшиеся в кровь производные салициловой кислоты образуют с альбуминами сыворотки крови функционально активные комплексы. Образование таких комплексов обеспечивает создание высоких концент-раций салицилатов в плазме крови.

Период полураспада производных о-оксибензойной кислоты колеблется от 2,5 до 9 ч (в среднем 5 ч) и определяется индивидуальными особенностями больных.

Выделение АСК из организма усиливается при увеличении рН мочи (например, после введения бикарбоната натрия).

Превращения о-оксибензойной кислоты и ее производных в организме, сопровождающиеся преимущественно их инактивацией, сводятся к образованию парных соединений с глицином и глюкуроновой кислотой и гидроксилированию ароматического ядра. В настоящее время известно шесть метаболитов — производных о-оксибензойной кислоты.

Из организма производные АСК выводятся преимущественно почками (80 %) частично в неизмененном виде, частично в виде метаболитов. Остальные 20% разрушаются в тканях, а также выделяются из организма другими    путями.    В    моче    производные    АСК    и    их метаболиты обнаруживаются через несколько минут после приема.

Больные практически не переносят более 3—4 г ацетилсалициловой кислоты в сутки. Препарат следует назначать только после еды. Нельзя назначать аспирин при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Как и все салицилаты, аспирин нельзя давать со щелочами, так как выделение салицилатов из организма зависит от рН мочи. Чем более высок рН мочи, тем быстрее выделяются салицилаты, их становится меньше в крови, а это вследствие зависимости эффекта действия салицилатов от их концентрации в крови нерационально.

1.2.3. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

При лечении АСК побочные действия проявляются в форме различного вида медикаментозных сыпей (полиморфная эритема, скарлатиноподобная эритродермия, узелковые и буллезные сыпи, синдром Лайелла, крапивница, отек Квинке), приступов бронхоспазма, цитостатических реакций (тромбоцитопении), анафилактического шока. Описываются аспириновые язвы желудка. Механизм их развития объясняют местно-прижигающим действием сильно уплотненных и плохо распадающихся в желудке таблеток аспирина. Больные, получающие ацетилсалициловую кислоту, теряют крови с калом значительно больше, чем в норме (до 3—8 мл в день). Это нельзя объяснить, как было показано некоторыми авторами, действием аспирина как антикоагулянта. Поэтому ацетилсалициловую кислоту следует давать в измельченном виде с водой или с холодным молоком [5].

АСК противопоказан детям младшего возраста в связи с возможностью тяжелого токсического поражения печени и ЦНС (синдром Рея), что было выявлено всего несколько лет назад; до этого препарат широко назначался с самого раннего возраста.

АСК даже в небольших дозах уменьшает выведение мочевой кислоты из организма, что может стать причиной острого приступа подагры у предрасположенных лиц.

Разнообразны гемопатии при лечении ацетилсалициловой кислотой. У лиц с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов (Г-6-ФД) при лечении возможно развитие острого внутрисосудистого гемолиза и острой почечной недостаточности. Вероятность встречи с такого вида патологией большая, если помнить, что более 100 млн. людей различных рас и национальностей страдает дефицитом Г-6-ФД [5].

Токсичность:

Смертельная доза - около 30-40 г, для детей -10 г.

Избирательное токсическое действие: психотропное, что связано со стимулирующим влиянием на ЦНС, и антикоагулянтное, связанное со снижением содержания в крови факторов свертывания - протромбина, проконвертина.

Клинические признаки токсического действия: возбуждение, эйфория, головокружение, шум в ушах, ослабление слуха, шумное учащенное дыхание, угнетение сознания, иногда подкожные геморрагии» носовые, желудочно-кишечные, маточные кровотечения; возможна токсическая нефропатия [6].

1.2.4. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ АСПИРИНА

Существуют различные лекарственные формы аспирина (ацетилсалициловой кислоты):

1)        таблетки по 100, 300 (или 250 или 325) и 500 мг;

2)        растворимые таблетки (кальций-аспирин)  по  300  мг (с  карбонатом кальция, лимонной кислотой и сахарином натрия);

3)        таблетки, покрытые оболочкой, которая растворяется в кишечнике, по 300 и 600 мг;

4)        таблетки  депо-аспирина,  содержащие  500  мг микрогранулированной ацетилсалициловой   кислоты   (каждая   микрогранула   покрыта   инертной метилцеллюлозой);

5)        забуференные препараты, например, А1ка-8е11гег, содержащие 324 мг аспирина, а также лимонную кислоту и бикарбонат натрия; пригодны лишь для кратковременного применения, хороши для купирования тягостной симптоматики после алкогольных эксцессов.

В последние годы при лечении и профилактике сердечнососудистых заболеваний все более широкое использование получает ацетилсалицилат лизина, который выпускается в виде порошка для перорального и парентерального применения под названиями "ласпал", "аспежик" и "аспизол".

Благодаря соединению с лизином ацетилсалициловая кислота приобретает новые важные фармакокинетические свойства. По сравнению с аспирином (ацетилсалициловой кислотой) ацетилсалицилат лизина имеет следующие достоинства:

1) возможность парентерального применения (в виде внутримышечной инъекции или внутривенного введения — струйного или капельного);

2)        высокая   биодоступностъ   при   приеме   внутрь.   Максимальная концентрация     салициловой     кислоты     в     плазме     после     приема ацетилсалицилата   лизина   вдвое   выше,   чем   после   приема   обычной ацетилсалициловой кислоты, да и достигается она в среднем в 2 раза быстрее (через 15 мин против 30 мин после приема аспирина);

3)        частота желудочно-кишечных побочных эффектов при длительном применении   ацетилсалицилата   лизина   значительно   меньше»   чем   при назначении препаратов  ацетилсалициловой кислоты  (аспирина,  ацесала, микристина и др.), что объясняется полной его растворимостью.

Для целей профилактики наиболее подходит ласпал в порошках по 180 мг ацетилата лизина, что соответствует 100 мг ацетилсалициловой кислоты (аспирина).

Наконец, существует масса препаратов, в которых АСК комбинируется с другими лекарственными веществами: «Аскофен», «Новоцефальгин», «Цитрамон», «Асфен», «Кверсалин», «Седальгин» [8].

2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.1. ОПИСАНИЕ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ ИССЛЕДУЕМЫХ ОБРАЗЦОВ

На исследование представлены следующие образцы препаратов ацетилсалициловой кислоты (см. рис. - приложение №1), купленные в аптечных сетях городов Москвы, Саранска, Чебоксар:

Образец №1. Ацетилсалициловая кислота, таблетки 0,5 №10, производство ОАО «Татхимфармпрепараты», г. Казань, годен до: 11.2010.

Образец №2. Ацетилсалициловая кислота, таблетки 0,5 Х°105 производство ЗАО «Производственная фармацевтическая компания Обновление», г. Новосибирск / Новосибирская обл., р. п. Сузун, годен до: 09,2011.

Образец №3. Кислота ацетисалициловая, таблетки 0,5 №10, производство ОАО «Тюменский химико-фармацевтический завод», г. Тюмень, годен до: 08.2011.

Образец №4. Ацетилсалициловая кислота, таблетки 0,5 К» 10, производство ОАО «Марбиофарм», г. Йошкар-Ола, годен до: 09.2011.

Образец №5. Ацетилсалициловая кислота МС (= «Медисорб») (ацетилсалициловая кислота), таблетки 0,5 №10, производство ЗАО «Медисорб», г. Пермь, годен до: 08.2011.

Образец №6. Ацетилсалициловая кислота, таблетки 0,5 №10, производство ООО «Асфарма», г. Анжеро-Судженск, годен до: 07.2011.

Образец №7. Ацетилсалициловая кислота - УБФ (== «Уралбио^арм») (ацетилсалициловая кислота), таблетки 0,5 №10, производство ОАО «Уралбиофарм», г. Екатеринбург, годен до: 05.2011.

Срок годности таблетированных препаратов АСК по фармакопейной статье определен 5 годами. Все образцы являются годными к использованию. Все образцы были куплены в лицензированных аптечных учреждениях, и принимается априорно, что условия хранения их с момента выпуска соответствовали требованиям, утвержденным Фармакопеей: хранение в сухом месте при температуре не более 25 °С.

Образец №1 представляет собой таблетки, упакованные в упаковку ячейковую контурную из пластика и металлической фольги. Все остальные образцы являются таблетками, упакованными в контурные ячейковые упаковки из влагонепроницаемой бумаги.

Все образцы имеют указания на необходимость хранения в сухом месте, образцы №1, №3, №4, №5, кроме того, указывают на необходимость хранения в местах, недоступных для детей.

На всех образцах, за исключением №6, имеются указания на безрецептурный отпуск.

На образцах №5 и №7 имеются указания применять препарат по назначению врача. А образец №1 требует применять препарат согласно инструкции, текст которой, однако, не доступен.

Образцы №3 и №6 снабжены краткой аннотацией, с указанием показаний и противопоказаний к применению, способа применения и дозировок, побочного действия.

Все образцы являют собой круглые таблетки белого цвета с риской на одной стороне, делящей на симметричные половины, диаметром 12 мм и толщиной 4 мм, что соответствует требованиям Государственной Фармакопеи.

2.2. ФАРМАКОПЕЙНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К ТАБЛЕТИРОВАННЫМ

ПРЕПАРАТАМ

Таблетки — дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием лекарственных или смеси лекарственных и вспомогательных веществ, предназначенная для внутреннего, наружного, сублингвапьного или парентерального применения.

Таблетки должны иметь круглую или иную форму, с плоскими или двояковыпуклыми поверхностями, цельными краями. Если в частных статьях нет других указаний, поверхность таблетки должна быть гладкой, однородной, на поверхности могут быть надписи и обозначения; таблетки диаметром 9 мм и более должны иметь риску (насечку).

Таблетки для парентерального применения должны полностью растворяться и отвечать требованиям стерильности.

В зависимости от физико-химических свойств лекарственных веществ, их дозировки и метода получения применяют связующие вещества, разбавители, разрыхлители, скользящие и смазывающие вещества, красители, корригенты и другие группы вспомогательных веществ, разрешенные к медицинскому применению.

Связующие вещества применяют для грануляции и обеспечения необходимой прочности таблеток при прессовании.

Для обеспечения необходимой массы таблеток, если в их состав входят малые количества лекарственных веществ, применяют разбавители. С целью улучшения биодоступности труднорастворимых и гидрофобных лекарственных веществ применяют в основном водорастворимые разбавители.

Разрыхлители применяют для обеспечения необходимой распадаемости таблеток или растворения лекарственных веществ.

 Скользящие и смазывающие вещества применяют для улучшения текучести таблетируемых смесей и уменьшения прилипания таблеток к прессующим поверхностям.

Красители и корригенты применяют для придания таблеткам необходимого цвета и вкуса.

В качестве вспомогательных веществ используют альгиновую кислоту и ее натриевую соль, ацетилцеллюлозу, воск, глюкозу, кальция карбонат, каолин, карбокси-метилцеллюлозу и ее натриевую соль, кислоту лимонную, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, муку пшеничную, натрия гидрокарбонат, поливинилпирролидон; природные камеди, сахар и другие вещества

Перечень применяемых вспомогательных веществ и средняя масса таблетки АСК приводятся в частной фармакопейной статье Гос. Фармакопеи.

Таблетки должны обладать достаточной прочностью при механических воздействиях в процессе упаковки, транспортировки и хранения.

Таблетки, предназначенные для внутреннего применения, должны распадаться или растворяться в желудочно-кишечном тракте.

Кишечно-растворимые таблетки не должны распадаться в течение 1 ч в растворе кислоты хлористоводородной (0,1 моль/л) и после промывания водой должны распадаться в растворе натрия гидрокарбоната (рН от 7Э5 до 8,0) в течение не более 1 ч, если нет других указаний в частной статье.

Растворение

При растворении количество растворенного за 45 мин в воде при температуре 37°С лекарственного вещества должно быть не менее 75%.

Средняя масса таблеток

Отклонение в массе отдельных таблеток допускается в следующих пределах:

—        для таблеток массой 0,1 г и менее ±10 %;

—        массой более 0,1 г и менее 0,3 г ±7,5 %;

—        массой 03 г и более ±5 % от средней массы таблеток.

Определение содержания лекарственных веществ в таблетках

Отклонения в содержании лекарственных веществ в таблетках должны составлять при дозировке лекарственных веществ до 0э001 г ± 15 %; от 0,001 до 0,01 г ± 10 %; от 0,01 до 0,1 г ± 7,5 % и от 0Л и более ±5 %.

Испытание однородности дозирования

Содержание лекарственного вещества в одной таблетке может отклоняться не более чем на ±15 % от среднего содержания, и ни в одной таблетке не должно превышать ±25% [1].

Чистота препарата

Требование фармакопеи к чистоте таблетированных препаратов АСК заключается в том, чтобы содержание свободной салициловой кислоты в образце не превышало 0,1%.

2.3. ОПРЕДЕЛЕНИЕ СРЕДНЕЙ МАССЫ ТАБЛЕТОК И МАССЫ ОТДЕЛЬНЫХ ТАБЛЕТОК

Среднюю   массу  определяли  взвешиванием  20  таблеток  каждого образца с делением  суммарной массы  на количество таблеток,  массу отдельных таблеток определяли взвешиванием порознь 20 таблеток каждого образца. Взвешивание проводили электронными весами.

Результаты приведены в табл.1.

Таблица 1.

2.4. АНАЛИЗ ПРЕПАРАТОВ НА СОДЕРЖАНИЕ АСК (Количественное определение)

Подготовительная часть опыта

Так как для работы нам был необходим 0,1н раствор NaOH, мы получали его следующим способом:

а)        4,5г NaOH растворили в 5 мл Н2О, пробирку с раствором закрыли резиновой пробкой и оставили до следующего дня.  Затем прозрачную жидкость слили с осадка и разбавили свежевскипяченной   и охлажденной водой до 1л.

б)        Установка титра раствора.

Его можно производить по двум индикаторам - фенолфталеину и метиловому оранжевому.

1.        Около 0,15г (точная навеска) химически чистой янтарной кислоты, высушенной при 95-100°С до постоянного веса, растворяют в 50 мл Н2О и титруют   приготовленным   раствором  NаОН   до   появления   розового окрашивания. Поправочный коэффициент вычисляют по формуле: k=а/Т*V, где а - навеска в г; Т - количество вещества, по которому установлен титр содержания в 1 мл раствора заданной нормальности в г (Т=0,005904); V - объем приготовленного раствора в мл.

Так  как   янтарной   кислоты   не   оказалось   в   наличии,   в   работе использовался второй индикатор - метиловый оранжевый.

2.        Для приготовления раствора метилового оранжевого 0,1 г растертого индикатора растворили в воде и довели до объема 100 мл. При установке титра по метиловому оранжевому 20 мл приготовленного раствора титровали 0,1н раствором НСl. Поправочный коэффициент установили по формуле:

k=V0/V,

где V0 - объем раствора вещества, по которому установлен титр в мл;

 V - объем приготовленного раствора в мл.

 Установили, что Сн.(NaОН) равна 0,1050 моль/л.

Исходя из данных Гос. Фармакопеи, 1 мл 0,1н раствора NаОН соответствует 0,01802г ацетилсалициловой кислоты, следовательно, полученный 0,1050н раствор NаОН соответствует 0,018921г АСК

Основная часть опыта по количественному определению АСК

0,5 г препарата (точная навеска) растворили в 10 мл нейтрализованного по фенолфталеину спирта и титровали с тем же индикатором 0,1н раствором NаОН до розового окрашивания.

Ацетилсалициловой кислоты в препарате должно быть не менее 99,5%. Все определения велись при температуре не выше 20°С,

Расчет массы АСК проводился по формуле m=0.018921*V, где V -объем 0,1050н раствора NаОН, требуемый для окрашивания титруемого раствора в розовый цвет.

Результаты опыта приведены в табл.2.

Таблица 2.

2.5. ИСПЫТАНИЕ ПРЕПАРАТОВ НА ЧИСТОТУ

Для работы нам был необходим 0,01%-ный раствор салициловой кислоты, который был приготовлен следующим образом - 0,1 г салициловой кислоты растворили в воде в мерной колбе емкостью 1л, доводя водой до метки (раствор должен быть свежеприготовленным), и 0,2%-ный раствор железоаммониевых квасцов NH4Fe(SО4)2 * 12Н2О, для чего 0,2г квасцов растворили в воде и довели до объема 100 мл.

Само испытание на чистоту заключалось в следующем:

О,3г препарата растворяли в 5 мл спирта и разбавляли 25 мл Н2О (испытуемый раствор). В один цилиндр наливали 15 мл этого раствора, в другой - 5 мл того же раствора, 1 мл 0,01% водного раствора салициловой кислоты, 2 мл спирта и доводили водой до 15 мл (эталонный раствор). Затем в оба цилиндра добавляли по 1 мл кислого 0,2% раствора железоаммониевых квасцов. Окраска испытуемого раствора не должна быть интенсивнее окраски эталонного раствора, что соответствует содержанию салициловой кислоты не более 0,1% в препарате.

2.6. ВРЕМЯ РАСПАДА ТАБЛЕТКИ В ВОДЕ ПРИ ТЕМПЕРАТУРЕ 100°С

АСК частично растворяется, частично гидролизуется с образованием салициловой и уксусной кислот. Сама таблетка распадается за счет растворения и выпадения в осадок составляющих веществ.

Для опыта использовали мерную колбу из жаропрочного стекла, дистиллированную воду в объеме 100 мл для каждого образца, нагреваемую до температуры 100°С с помощью газовой горелки. Заданная температура поддерживалась в течение всего времени проведения опыта. Отсчет времени вели с момента помещения образца в воду заданной температуры до момента полного распада таблетки с помощью секундомера СОП-пр-2а-3-000 «Агат» 4282.

Результаты исследования представлены в табл.3.

Таблица 3.

По окончании исследования полученные жидкие среды охлаждались с образованием в каждом образце придонного слоя коллоидного осадка беловатого цвета, что могло свидетельствовать о наличии крахмала в таблетках АСК как вспомогательного вещества. Для подтверждения этого тезиса был проведен следующий опыт

2.7. КАЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ КРАХМАЛА В ИСПЫТУЕМЫХ ОБРАЗЦАХ АСК

Для определения крахмала использовали навеску образца массой 0,5г, дистиллированную воду в объеме 50 мл, из которых составлялась суспензия, и 5%-ный спиртовой раствор йода в объёме 0,025 мл для каждого образца. При наличии крахмала в образце раствор йода, имеющий густо-коричневую окраску, окрашивает образец в оттенки сине-фиолетового цвета.

Результаты представлены в табл.4.

Таблица 4.

Примечание: + - слабое синее окрашивание; - явное синее окрашивание; - интенсивное сине-фиолетовое окрашивание.

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ. ВЫВОДЫ

При анализе результатов проведенных опытов обращалось внимание на соответствие результатов требованиям Государственной Фармакопеи.

1. Все образцы по форме, рельефу, размерам, цвету, массе таблеток соответствуют    требованиям    фармакопейной    статьи.    Масса

отдельных таблеток (см. табл.1) не отклонялась от средней массы

каждого образца более чем на 5%,

2. Из опыта по определению содержания АСК в таблетках выявили, что отклонения в содержании действующего вещества в каждом  из образцов   не   превышают   5%,   что   соответствует требованиям фармакопеи (±5% для таблеток массой от 0,1 г, см. табл.2).

3. При испытании образцов на чистоту, было выявлено, что испытуемые растворы исследуемых образцов имели менее интенсивную окраску по сравнению с эталонным раствором (см, пункт З.5.), за исключением образца №4. Это позволяет сделать предположение о том, что в образце №4 содержание салициловой кислоты превышает 0,1%. Увеличение содержания салициловой кислоты наблюдается при частичном гидролизе препарата, что возможно при превышении срока хранения, либо хранении в ненадлежащих условиях. Постольку поскольку срок хранения не нарушался, вероятнее предположить, что влажность препарата превышает допустимую, так как АСК является гигроскопичным веществом и при накоплении влаги начинает гидролизоватъся.

4. При анализе времени распада таблеток в воде при температуре 100°С оказалось, что разные образцы имели широкий временной интервал распада. Наименьшее время распада имеет образец №6 — 59 секунд, наибольшее - образец №2 - 185 секунд (см. табл.3). Это может коррелировать с возможным временем распада в среде in vivo (при приеме таблетки внутрь). Образец, быстрее распадающийся, будет обладать меньшим раздражающим действием на слизистые желудочно-кишечного   тракта,   быстрее   и   полнее   всасываться, обеспечивая лучший терапевтический эффект.
5. В опыте с качественным определением крахмала в испытуемых образцах АСК (см. табл.4) показано, что все образцы содержат крахмал как вспомогательное вещество, хотя при анализе образца №6 результат оказался сомнительным.

1. Анализируя внешнее оформление образцов, хотелось бы обратить внимание на образец №1, представленный в контурной ячейковой упаковке - блистером из пластика и металлической фольги, - в наибольшей степени препятствующей попаданию влаги вовнутрь. Образцы №3 и №6 имеют большую информативность, по сравнению с другими, в связи с наличием на оборотной стороне упаковок кратких аннотаций, что может делать их более привлекательными для потребителя.

Основные выводы проведенного исследования должны дать ответ на два вопроса:

1)        Существуют ли различия, помимо оформления упаковок, в образцах АСК  разных  производителей  с  учетом  того,  что  эти  образцы  строго стандартизированы фармакопейной статьей и должны быть идентичны?

2)        При  наличии  возможных  различий,   являются  ли  последние значимыми с  точки  зрения  потребительских  свойств  и  соответствия Государственной Фармакопее?

Вывод 1. Заявленные требования стандартизации не обеспечивают полной идентичности продукции различных производителей.

Вывод 2. Выявленные различия не являются значимыми с точки зрения соответствия Государственной Фармакопее и позволяют считать, что потребительские качества исследуемых образцов являются эквивалентными.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1.        Государственная Фармакопея СССР: вып.2. Общие методы анализа,.,/МЗ СССР. - 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1989. - 400с, ил.

2.        Йорданов Д., Николов П., Бойчинов Асп. Фитотерапия. — 3-е изд., доп. - София: Медицина и физкультура, 1972. - 347с, ил.

3.        Карпенко Г.А., Туркевич Н.М, Антагонизм лекарственных веществ и их несовместимые сочетания. - Киев: Гос. мед. издательство УССР, 1958. — 262с.

4.        Кравков Н.П. Основы фармакологии. - 6-е изд., доп. - Петроград: Издание К.Л.Риккера, 1915. Часть 1 -424с, ил. Часть 2 -452с, ил.

5.        Лепахин В.К., Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С. Клиническая фармакология с международной номенклатурой лекарств: Учебник. - М.: Изд-во УДН, 1988.-445с, ил.

6.        Лужников Е.А., Костомарова Л.Г. Острые отравления: Руководство для врачей. -М.: Медицина, 1989. -432с, ил.

7.        Машковский М.Д. Лекарства XX века. - М.: ООО Издательство Новая Волна, 1998.-320с

8.        Машковский   М.Д.   Лекарственные   средства:   В   2   частях.   4.1.   - Стереотипное изд. - Ташкент: Медицина, 1988. - 624с

9.        Медицинский    вестник.    №28    (413),    5    сентября    2007.    -    с Л 5. Ацетилсалициловой кислоте исполняется 110 лет. -Ред.

10.        Преображенский    Д.В.,    Афанасьев    А.Я.    Аспирин   в    лечении   и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. — 3-е изд., стереотипное. - М.: Издательство ЛИА «Эвтаназия», 1994. - 30с

11.        Сидоренко   Б.А.,    Преображенский   Д.В.    Клиническое    применение антитромботических препаратов. - М.: ТОО ЛИА «Эвтаназия», 1997. - 183с

12.        Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России: Справочник. -М.: АстраФармСервис, 2002. - 1488с

13.        Степаненко Б.Н. Курс органической химии. В 2 частях. — 6-е изд., перераб. и доп. - 4.2. Карбоциклические и гетероциклические соединения. -М.: Высшая школа, 1981. - 302с, ил.

14.        Халецкий А.М. Фармацевтическая химия. - Л.: Медицина, 1966. - 748с.

15.        Черных П.Я. Историко-этимологический словарь русского языка: Т.1 - 2. - 2-е изд., стереот. - М.: Русский язык, 1994. - Т. 1: а - пантомима. - 623с.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Рис.1

Рис.2

Рис.3

Рис.4